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Associations entre la consommation modérée d’alcool, le fer cérébral et la cognition chez les participants à la biobanque britannique : analyses de randomisation observationnelle et mendélienne

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Résumé des conclusions

La consommation d’alcool, y compris à de faibles niveaux, était associée de manière observationnelle à une augmentation du fer cérébral dans plusieurs régions des ganglions de la base. Il y avait des preuves à l’appui d’une relation causale entre la consommation d’alcool génétiquement prédite et la sensibilité au putamen et à l’hippocampe, bien que cela n’ait pas survécu à la correction de tests multiples. L’alcool était associé à la fois à un taux de fer hépatique plus élevé, à un indice de charge systémique en fer et à un AUD génétiquement prédit associé à des marqueurs de fer sérique génétiquement prédits. L’accumulation de fer dans le cerveau chez les buveurs n’était que partiellement médiée par un fer systémique plus élevé. Les marqueurs de fer cérébral plus élevé (susceptibilité plus élevée) étaient associés à une fonction exécutive et à une intelligence fluide plus faibles et à une vitesse de réaction plus lente.

L’accumulation de fer dans le cerveau que nous avons observée chez les buveurs modérés recoupe les résultats d’une étude observationnelle sur l’AUD. Des niveaux plus élevés de putamen et de fer caudé ont été décrits dans une petite étude sur des hommes atteints de TUA (n = 20) [9]. Ces personnes buvaient beaucoup plus que notre échantillon, soit une moyenne de 22 verres standard par jour (> 37 verres par jour). En revanche, nous avons observé des associations chez ceux qui buvaient seulement > 7 unités par semaine. Une récente étude d’association à l’échelle du phénome de la susceptibilité quantitative dans le même ensemble de données a rapporté des associations significatives dans les régions des ganglions de la base avec une consommation excessive d’alcool à fréquence plus élevée [10]. L’hétérogénéité régionale des concentrations de fer est bien décrite bien que l’étiologie ne soit pas comprise [47]. Les ganglions de la base, y compris le putamen [48]ont certaines des concentrations de fer les plus élevées dans le cerveau et subissent les plus fortes augmentations liées à l’âge [49]. Fait intéressant, nous avons trouvé des interactions significatives entre l’alcool et l’âge avec la susceptibilité, ce qui suggère que l’alcool peut amplifier les effets de l’âge sur le fer cérébral. Nous sommes toutefois conscients qu’au sein de l’UKB, les changements avec l’âge pourraient représenter un effet de cohorte. Dans cet échantillon, des associations avec la susceptibilité et les mesures de T2* ont été observées à des consommations d’alcool plus faibles chez les femmes. Dans l’hémochromatose, les femmes sont relativement protégées contre les manifestations cliniques de la surcharge en fer par les pertes de sang menstruelles [50]. Cependant, la majorité de notre échantillon inclus (70 %) était ménopausée et le statut de la ménopause n’a pas modifié les associations alcool-fer dans le cerveau. Les différences sexuelles dans le métabolisme de l’alcool peuvent donc être responsables. Ces résultats ne corroborent pas les directives britanniques actuelles en matière de consommation d’alcool à « faible risque » qui recommandent des quantités identiques pour les hommes et les femmes [51]. Nous avons trouvé un certain soutien pour une relation causale entre la consommation d’alcool et la sensibilité dans le putamen et l’hippocampe, et entre l’AUD et la sensibilité du putamen dans l’analyse MR. Bien que ces associations n’aient pas survécu à la correction des comparaisons multiples, elles vont dans le même sens que les associations observationnelles hautement significatives. Les associations entre l’alcool prédit génétiquement et la susceptibilité dans d’autres régions n’étaient pas significatives. Nous soupçonnons que cela résulte de notre capacité limitée à détecter de petites associations malgré la taille de l’échantillon, étant donné que les instruments génétiques expliquent moins de 1 % de la variation phénotypique de la consommation d’alcool. [29]. De plus, un faible biais d’instrument, dans le sens du zéro, peut contribuer [52]. En utilisant UKB pour nos calculs, environ un tiers des SNP que nous avons utilisés pour mesurer la consommation d’alcool avaient des statistiques F <10 (Tableau S11).

Nos résultats IRM fournissent des preuves d’un rôle causal de l’AUD dans l’augmentation de la saturation en fer sérique et en transferrine, un marqueur sensible de la surcharge en fer [53]. Bien que la consommation d’alcool génétiquement prédite n’ait pas été significativement associée à la ferritine, cela reflète les résultats de l’hémochromatose précoce, où les taux de ferritine peuvent être normaux et la saturation de la transferrine est le premier marqueur de surcharge en fer [54]. Les associations que nous avons trouvées avec le fer hépatique, un marqueur fiable des réserves systémiques de fer, étaient cohérentes avec les résultats sériques. En fait, dans notre étude, que nous pensons être la plus grande enquête sur l’alcool et le fer hépatique par un ordre de grandeur [55], les niveaux de fer étaient le marqueur hépatique le plus sensible des dommages liés à l’alcool. L’alcool supprime la production d’hepcidine, la principale homéostasie du fer régulant les hormones [56]. Cette suppression augmente l’absorption intestinale du fer alimentaire [57] et limite l’exportation du fer des hépatocytes. Dans notre CMA, des taux de fer systémiques plus élevés n’expliquaient que 32 % des effets de l’alcool sur le fer cérébral, ce qui suggère que d’autres mécanismes sont également impliqués. Ceux-ci pourraient inclure une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique au fer, à son tour médiée par une réduction de la thiamine qui se produit couramment dans l’AUD en raison d’une combinaison d’apport alimentaire inadéquat, d’une absorption réduite et de changements métaboliques [58,59]. Chez les patients atteints d’artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie (CADASIL), la fuite de fer a été liée à la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique [60]. D’autres mécanismes possibles incluent les poussées de dopamine suite à l’ingestion d’alcool ou les processus inflammatoires chroniques [61]. L’autre possibilité est que les personnes ayant un fer cérébral plus élevé boivent plus d’alcool. Un mécanisme potentiel pour cela est que la tyrosine hydroxylase, une enzyme de la voie de synthèse de la dopamine, dépend du fer [62]. La dopamine a été liée aux envies d’alcool dans la dépendance [63]. Pour cette raison, nous avons utilisé l’IRM pour étayer/réfuter les analyses observationnelles.

Un putamen plus élevé et une sensibilité caudée interagissent avec l’âge pour prédire la fonction exécutive et l’intelligence fluide, mais pas avec les tâches motrices simples. La plupart des travaux antérieurs, mais pas tous, ont mis en évidence l’importance du putamen pour les tâches motrices complexes. [64]. Fait intéressant, les tâches de création de sentiers et d’intelligence fluide ont été effectuées dans un délai limité et représentent peut-être une mesure de la réponse motrice liée à la cognition, plutôt qu’une simple réponse motrice. Les TMT semblent être parmi les plus sensibles aux effets du vieillissement dans la batterie cognitive UKB [34]. La dysfonction frontale est bien décrite dans la forte consommation chronique d’alcool [65]. Plusieurs paramètres de putamen ont été associés à la fonction exécutive, y compris le flux sanguin [66]atrophie structurelle [67]et connectivité fonctionnelle [68]. L’accumulation de fer dans le putamen a également été décrite dans le bégaiement développemental [69] et CADASIL [70]. Bien que la plupart des études sur le fer alimentaire et la cognition aient porté sur des enfants ou des personnes anémiques, il existe certaines preuves qu’une teneur élevée en fer alimentaire est associée à une cognition plus faible. [71]. Alors que des différences sexuelles dans la cognition ont été décrites [72], il est difficile de démêler les niveaux de fer différents des facteurs hormonaux dans l’étiologie. La façon dont le dépôt de fer pourrait entraîner des déficits cognitifs nécessite une enquête plus approfondie. Le fer co-localise dans le cerveau avec la protéine tau et la bêta-amyloïde [73]et peut provoquer l’apoptose et la ferroptose [74]. Sensibilité élevée à la substantia nigra associée à une vitesse de réaction plus lente. La substantia nigra joue un rôle vital dans la régulation des mouvements, et le dépôt de fer dans la substantia nigra a été lié à la maladie de Parkinson [75,76]un trouble avec des altérations marquées de la vitesse de réaction [77].

À notre connaissance, il s’agit de la plus grande étude sur la consommation modérée d’alcool et l’accumulation de fer dans plusieurs organes. Il s’agit également de la première étude à utiliser l’IRM pour étudier la causalité de l’alcool sur le fer sérique et cérébral.

Nous n’avons pas observé d’associations généralisées entre la susceptibilité ou le T2* et d’autres tests cognitifs ou mesures motrices autodéclarées. Le fer cérébral est probablement un marqueur précoce de la maladie, et les participants peuvent avoir été examinés trop tôt dans le processus pour détecter les manifestations cliniques. De plus, il est peu probable que nous ayons capturé les meilleurs phénotypes pour évaluer la fonction des ganglions de la base en l’absence de mesures motrices objectives telles que la vitesse de marche ou un test de panneau perforé. La vitesse de marche autodéclarée peut donner une mauvaise approximation de la fonction motrice réelle. Les tests cognitifs avaient une portée limitée et des inquiétudes ont été soulevées quant à la fiabilité des tests utilisés [34]. Les biais de sélection sains dans l’UKB sont bien décrits et sont probablement amplifiés dans le sous-échantillon d’imagerie, mais biaiseront également l’étude vers des résultats nuls [78]. De plus, les associations dans UKB semblent suivre celles observées dans des cohortes représentatives [79].

Les modifications de T2* et de χ peuvent refléter des modifications du fer mais aussi de la myéline [80,81]. Une différence essentielle entre T2* et χ est que le fer (paramagnétique) et la myéline (diamagnétique) ont l’effet opposé sur χ dans QSM, mais le même effet sur T2*. Par conséquent, les associations positives que nous avons observées entre χ et l’alcool pourraient théoriquement être motivées par une augmentation du fer ou une diminution de la myéline. Dans ce dernier cas, l’alcool serait également positivement associé au T2* (une réduction de la myéline entraîne un T2* plus long). En revanche, nous avons observé des associations négatives entre T2* et l’alcool. Cela confirme notre interprétation selon laquelle l’augmentation du fer est à l’origine de nos résultats, étant donné une hypothèse très plausible, à savoir que l’alcool n’augmente pas la myélinisation de la matière grise [82,83].

Des effets de volume partiel pourraient confondre les associations entre la sensibilité de l’hippocampe et l’alcool. Par exemple, l’atrophie de l’hippocampe, précédemment observée chez les buveurs [1], pourrait être confondu avec les changements de χ. Cependant, cela aurait tendance à réduire le χ estimé. L’alcool a été autodéclaré, mais c’est la seule méthode possible pour déterminer l’apport à grande échelle. Les marqueurs sériques de l’homéostasie du fer n’ont pas été directement mesurés dans l’UKB. Bien que les analyses aient été contrôlées pour les SNP les plus forts associés au fer sérique, ceux-ci sont susceptibles d’expliquer une faible proportion de la variance. Les techniques RM reposent sur un certain nombre d’hypothèses que nous avons essayé de tester dans la mesure du possible, mais une incertitude résiduelle demeure inévitablement. Les estimations ont été calculées chez des individus européens, mais on ne sait pas comment elles se généralisent à d’autres populations. La RM estime l’effet d’une exposition tout au long de la vie, qui ne se traduit pas nécessairement par des effets potentiels résultant d’une intervention dans la vie adulte. La T2* hépatique a été utile dans certaines études pour surveiller la surcharge en fer, mais une validation supplémentaire de ce biomarqueur en tant que marqueur diagnostique de la surcharge en fer est nécessaire [84]. Les variantes génétiques expliquent une faible variance des traits d’alcool. Par conséquent, notre analyse au sein de l’échantillon d’imagerie, malgré sa grande taille, a un pouvoir limité pour détecter de petits effets. La puissance pour les plus grandes mesures de fer sérique était plus grande. Pour cette raison, bien que les relations non linéaires entre l’alcool et les résultats pour la santé soient intéressantes, nous avons limité les analyses RM aux modèles linéaires. L’analyse de la médiation n’est pas expérimentale dans sa conception et repose sur le fait que les effets intervention-résultat, intervention-médiateur et médiateur-résultat ne sont pas confondus pour permettre des inférences causales valides. L’exposition à l’alcool avant le début de l’étude (troncature à gauche) peut biaiser les estimations observationnelles [85]. Dans cette étude, le fer du foie et du cerveau ont été mesurés en même temps, ce qui signifie qu’une causalité inverse est possible. Cependant, il est difficile de concevoir un mécanisme plausible par lequel les niveaux de fer dans le cerveau pourraient affecter de manière substantielle le fer systémique.

Jamais les buveurs semblaient avoir les niveaux les plus bas de fer cérébral. Ceci est conforme à nos travaux antérieurs indiquant qu’il n’y a peut-être pas de niveau de consommation d’alcool sans danger pour la santé du cerveau [20]. La consommation modérée d’alcool est très répandue, donc s’il est confirmé qu’un taux élevé de fer dans le cerveau est un mécanisme par lequel l’alcool entraîne un déclin cognitif, il existe des possibilités d’intervention à l’échelle de la population. La thérapie par chélation du fer est déjà à l’étude pour les maladies d’Alzheimer et de Parkinson [17,18,86]. De plus, si la réduction de la thiamine favorise l’accumulation de fer dans le cerveau, les interventions visant à améliorer la nutrition et la supplémentation en thiamine pourraient être étendues au-delà des buveurs nocifs et dépendants, comme cela est actuellement recommandé. [87]aux buveurs modérés.

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