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Efficacité et innocuité du NVX-CoV2373 chez les adultes aux États-Unis et au Mexique

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Intervenants

Dépistage, randomisation et suivi.

La population d’analyse complète comprenait tous les participants qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de vaccin ou de placebo, indépendamment des violations du protocole ou des données manquantes ; les participants de la population d’analyse complète sont inclus dans l’analyse en fonction du groupe auquel ils ont été assignés au hasard. La population d’analyse de l’innocuité comprenait tous les participants ayant reçu au moins une dose de vaccin ou de placebo. La population d’analyse de l’efficacité selon le protocole comprenait tous les participants qui ont été randomisés et ont reçu les deux doses telles qu’assignées, étaient séronégatifs pour la nucléoprotéine anti-syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) et avaient un ARN SARS-CoV-2 inverse- transcriptase–réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR)–écouvillon nasal négatif au départ, et n’a pas eu d’événement de censure à aucun moment avant 7 jours après la deuxième injection. Les données des participants de deux sites (193 affectés pour recevoir le NVX-CoV2373 et 93 affectés pour recevoir le placebo) ont été exclues des analyses en raison de problèmes de qualité liés aux bonnes pratiques cliniques. La fenêtre pour la première dose de vaccin ou de placebo était du 20 décembre 2020 au 18 février 2021.

Sur les 31 588 participants qui ont été dépistés, 29 949 ont été randomisés entre le 27 décembre 2020 et le 18 février 2021 (Figure 1). Parmi les 29 582 participants qui ont reçu au moins une dose de NVX-CoV2373 (19 714 participants) ou de placebo (9 868 participants) et ont été inclus dans la population d’analyse complète (âge médian, 47 ans ; 12,6 % ≥ 65 ans), 25 452 participants (17 312 receveurs de NVX-CoV2373 et 8 140 receveurs de placebo) ont été inclus dans la population d’analyse d’efficacité per protocole. Les principales raisons d’exclusion de la population d’analyse de l’efficacité selon le protocole comprenaient la positivité initiale pour la nucléoprotéine anti-SRAS-CoV-2 ou l’ARN du SRAS-CoV-2 lors du test RT-PCR, l’incapacité à recevoir les deux doses prescrites, la levée de l’aveugle ou d’autres événement de censure (tableau S18). Au départ, 6,3 % des receveurs du NVX-CoV2373 et 6,9 % des receveurs du placebo dans la population de l’analyse de l’innocuité étaient séropositifs ou positifs à la RT-PCR pour le SRAS-CoV-2 (tableau S4).

Caractéristiques démographiques et cliniques des participants au départ (population d’analyse d’efficacité selon le protocole).

Les caractéristiques démographiques des participants de la population d’analyse d’efficacité per protocole étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement ; 48,2% identifiés comme des femmes, 75,9% comme des Blancs, 11,0% comme des Noirs ou des Afro-Américains, 6,2% comme des Amérindiens ou des Amérindiens (y compris les Indiens d’Amérique et les Mexicains) et 21,5% comme des Hispaniques ou des Latinos. Une ou plusieurs conditions coexistantes18 ont été rapportés par 47,3% des participants. L’âge médian était de 47 ans et 11,8 % des participants avaient 65 ans ou plus (Tableau 1).

Efficacité

Efficacité globale du NVX-CoV2373 contre le Covid-19.

L’incidence cumulée de la maladie à coronavirus symptomatique (légère, modérée ou grave) 2019 (Covid-19) est indiquée. Le panneau A montre tous les participants de la population d’analyse complète pendant la période de surveillance qui a commencé à la première dose de NVX-CoV2373 ou de placebo. Le panneau B montre tous les participants de la population d’analyse de l’efficacité selon le protocole pendant la période de surveillance commençant 7 jours après la deuxième dose (c’est-à-dire jusqu’à 28 jours après la première dose) jusqu’à environ 3 mois de suivi, jusqu’à la levée de l’aveugle, ou jusqu’à la réception d’un vaccin sous autorisation d’utilisation d’urgence. Le panneau C montre tous les participants de la population d’analyse complète pendant la période de surveillance qui a commencé 7 jours après la deuxième dose. Le panneau D montre tous les participants de la population d’analyse d’efficacité per protocole avec des cas de Covid-19 dus à des variants qui ne sont pas considérés comme des variants préoccupants (VOC) ou des variants d’intérêt (VOI). Le panneau E montre tous les participants de la population d’analyse d’efficacité selon le protocole avec des cas de Covid-19 dus à des COV ou à des VOI.

Dans la population d’analyse complète, l’incidence de Covid-19 était de 21,2 cas pour 1000 années-personnes (intervalle de confiance à 95 % [CI]16,2 à 27,7) dans le groupe NVX-CoV2373 et 51,9 cas pour 1 000 années-personnes (IC à 95 %, 40,9 à 66,0) dans le groupe placebo lorsque la période d’observation a commencé après la dose 1. Les courbes d’incidence cumulées sont séparées entre les jours 14 et 21 (Figure 2A).

Parmi les 25 452 participants de la population d’analyse d’efficacité per protocole qui ont été suivis jusqu’au 19 avril 2021 (suivi médian de l’efficacité, environ 3 mois), 77 cas de Covid-19 confirmés en laboratoire central sont survenus : 14 cas de NVX-CoV2373 receveurs et 63 chez les receveurs du placebo (incidence, 3,3 cas pour 1000 personnes-années [95% CI, 1.6 to 6.9] et 34,0 cas par 1000 années-personnes [95% CI, 20.7 to 55.9], respectivement). Ces résultats ont donné une efficacité du vaccin de 90,4 % (IC à 95 %, 82,9 à 94,6 ; P<0,001) (Figure 2B et tableau S5). Le taux de nouveaux cas de Covid-19 parmi les bénéficiaires du NVX-CoV2373 était plus élevé au cours des 42 premiers jours de suivi que pendant le reste de la période d’accumulation couverte dans ce rapport. Par la suite, l’incidence des nouveaux cas a diminué chez les vaccinés et a augmenté chez les placebos (Figure 2B).

Des résultats similaires pour l’efficacité du vaccin ont été obtenus dans la population d’analyse complète lorsque la période d’observation a commencé 7 jours après la deuxième dose : 85 cas de Covid-19 sont survenus (16 chez les receveurs du NVX-CoV2373 et 69 chez les receveurs du placebo ; incidence, 3,7 cas pour 1000 personnes -années [95% CI, 1.8 to 7.4] et 34,6 cas pour 1 000 années-personnes [95% CI, 22.3 to 53.6], respectivement). Ces résultats ont donné une efficacité du vaccin de 89,3 % (IC à 95 %, 81,6 à 93,8) (Figure 2C et tableau S17).

Efficacité vaccinale du NVX-CoV2373 dans des sous-groupes spécifiques (population d’analyse de l’efficacité selon le protocole).

L’efficacité du vaccin a été définie comme 1 moins le risque relatif (NVX-CoV2373 moins le placebo). La race non blanche a inclus des cas finaux chez les participants de toutes les autres races pour s’assurer que ces sous-groupes seraient suffisamment grands pour des analyses significatives. L’évaluation des conditions coexistantes est basée sur les définitions des Centers for Disease Control and Prevention18 des personnes à risque de complications du Covid-19. Les participants à risque global élevé de Covid-19 comprenaient les personnes âgées de 65 ans ou plus et celles de tout âge souffrant de problèmes de santé chroniques ou présentant un risque accru de Covid-19 en raison de leurs conditions de travail ou de vie.

Tous les cas signalés chez les receveurs de NVX-CoV2373 étaient de gravité légère, tandis que 14 cas modérés à sévères (10 modérés et 4 sévères) sont survenus dans le groupe placebo, ce qui donne une efficacité vaccinale contre le Covid-19 modéré à sévère de 100 % (IC à 95 %, 87,0 à 100) (tableau S7). L’efficacité du vaccin contre le Covid-19 sévère seul (4 cas) était de 100 % (IC à 95 %, 34,6 à 100 dans une analyse post hoc). L’efficacité du vaccin contre le Covid-19 confirmé répondant à la définition du critère d’évaluation principal chez les participants à haut risque d’acquisition ou de complications du Covid-19 était de 91,0 % (IC à 95 %, 83,6 à 95,0) (figure 3). L’efficacité du vaccin dans plusieurs sous-groupes démographiques prédéfinis s’est avérée dans la plupart des cas tout aussi élevée. Parmi les participants noirs, l’efficacité du vaccin était de 100 % (IC à 95 %, 67,9 à 100) (figure 3). Les participants hispaniques ou latinos étaient le seul groupe démographique dans lequel l’efficacité du vaccin était inférieure à celle des autres sous-groupes (67,3 % ; IC à 95 %, 18,7 à 86,8) (figure 3).

Les écouvillons nasaux de 61 des 77 participants (79%) avec Covid-19 confirmé par RT-PCR ont donné des séquences par séquençage du génome entier. Les séquences de 48 de ces 61 spécimens ont été identifiées comme des variantes préoccupantes ou intéressantes, et 13 ont été identifiées comme d’autres variantes (Fig. S1) ; l’efficacité du vaccin contre ces derniers variants était de 100 % (IC à 95 %, 85,8 à 100) (Figure 2D). La variante alpha représentait la plupart des spécimens avec des séquences identifiées comme des variantes préoccupantes (31 sur 35, 89 % ); l’efficacité du vaccin contre la variante alpha était de 93,6 % (IC à 95 %, 81,7 à 97,8 dans une analyse post hoc), et l’efficacité du vaccin contre toute variante préoccupante ou intéressante était de 92,6 % (IC à 95 %, 83,6 à 96,7) (Figure 2E). Une évaluation de l’efficacité du vaccin pour les cas qui n’ont fourni aucune information sur la séquence (16 sur 77, 21 %) n’a pas été effectuée.

Sécurité

Les événements indésirables locaux et systémiques sollicités étaient principalement légers à modérés et transitoires. Ces événements sont survenus plus fréquemment chez les receveurs de NVX-CoV2373 que chez les receveurs du placebo (tout événement indésirable local, 58,0 % et 21,1 %, respectivement, après la dose 1 et 78,9 % et 21,7 % après la dose 2 ; tout événement indésirable systémique, 47,7 % et 40,0 %, respectivement, après la dose 1 et 69,5 % et 35,9 % après la dose 2).

Événements indésirables locaux et systémiques sollicités (population d’analyse de l’innocuité).

Le pourcentage de participants dans chaque groupe avec des événements indésirables locaux et systémiques sollicités au cours des 7 jours suivant chaque dose est tracé en fonction du grade de toxicité de la Food and Drug Administration, soit en tant que n’importe quel grade (léger, modéré, sévère ou potentiellement mortel) ou de grade 3 ou plus (grave ou potentiellement mortelle).19 Un axe des x élargi est utilisé pour les événements de grade 3 ou plus pour mettre en évidence les différences entre les petits pourcentages.

Après chaque dose, les événements indésirables locaux sollicités les plus fréquemment rapportés étaient la sensibilité et la douleur au site d’injection. La durée médiane de ces événements était de 2 jours ou moins (tableau S11). Les réactions locales sévères (grade ≥3) étaient peu fréquentes dans l’ensemble, mais étaient plus fréquentes chez les receveurs du NVX-CoV2373 que chez les receveurs du placebo, en particulier après la dose 2 (1,1 % des receveurs du NVX-CoV2373 et <1 % des receveurs du placebo après la dose 1 et 6,7 % et <1 %, respectivement, après la dose 2) (Figure 4 et tableau S10).

Les événements indésirables systémiques sollicités les plus courants étaient les maux de tête, les myalgies, la fatigue et les malaises, qui ont été détectés plus fréquemment chez les receveurs de NVX-CoV2373 et après la deuxième injection et ont duré pendant une durée médiane de 1 jour ou moins (Tableau S13). La fièvre, quelle que soit sa sévérité, était rare (< 1 %) et était répartie de manière similaire dans les groupes vaccin et placebo après chaque dose. Les réactions systémiques sévères étaient plus fréquentes chez les receveurs de NVX-CoV2373, en particulier après la dose 2 (2,4 % des receveurs de NVX-CoV2373 et 2,1 % des receveurs du placebo après la dose 1 et 12,1 % et 2,1 %, respectivement, après la dose 2) (Figure 4 et Tableau S12), mais ils étaient moins fréquents que ceux rapportés pour les autres vaccins Covid-19.2

Dans cet « instantané » préliminaire de l’innocuité, les événements indésirables non sollicités étaient légèrement plus fréquents chez les receveurs du NVX-CoV2373 que chez les receveurs du placebo (16,3 % et 14,8 %, respectivement), bien que le déséquilibre semble inclure des rapports en double par les enquêteurs sur la réactogénicité qui avaient également été dérivés des résultats rapportés par les participants. Les fréquences des événements indésirables nécessitant une assistance médicale, des événements indésirables graves, des événements indésirables graves, des événements indésirables d’intérêt particulier liés à Covid-19 et des affections médicales à médiation immunitaire potentielles étaient équilibrées entre les deux groupes (tableau S9). Aucun épisode d’anaphylaxie, aucune preuve de Covid-19 amélioré associé au vaccin et aucun événement ayant déclenché des règles de pause prédéfinies n’ont été observés. Aucun épisode du syndrome de Guillain-Barré20 et pas de déséquilibre dans la myocardite ou la péricardite21 ou dans les thromboses immunitaires vaccinales avec thrombocytopénie22 ont été observés au cours de la période de suivi de sécurité relativement courte rapportée ici (tableaux S14 à S16). La mortalité toutes causes confondues était équilibrée : neuf décès sont survenus parmi les receveurs du NVX-CoV2373 (0,5 %) et cinq sont survenus parmi les receveurs du placebo (0,5 %).

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