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Essai randomisé de contrôle en boucle fermée chez de très jeunes enfants atteints de diabète de type 1

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Conception d’essai

Dans cet essai, nous avons utilisé une conception ouverte, multicentrique, randomisée et croisée pour comparer l’utilisation de l’administration d’insuline hybride en boucle fermée pendant 16 semaines, suivie de l’utilisation d’un traitement par pompe à capteur augmenté pendant 16 semaines, ou vice versa ( dans un ordre aléatoire). Les participants ont été recrutés dans des cliniques externes de centres du diabète en Autriche (Graz, Innsbruck et Vienne), en Allemagne (Leipzig), au Luxembourg (Luxembourg) et au Royaume-Uni (Cambridge et Leeds) (voir le Annexe supplémentairedisponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org).15

Approbation du procès protocole (disponible sur NEJM.org) a été reçue des comités d’éthique et des organismes de réglementation nationaux concernés (voir le Annexe supplémentaire). Les aspects de sécurité étaient supervisés par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité.

Les auteurs se portent garants de l’exhaustivité et de l’exactitude des données et de la fidélité de l’essai au protocole. Dexcom a fourni des appareils de surveillance continue de la glycémie à prix réduit, et les représentants de Dexcom ont lu le manuscrit avant de le soumettre, mais Dexcom n’a joué aucun autre rôle dans l’essai.

Participants à l’essai

Les critères d’inclusion clés étaient un diagnostic de diabète de type 1 au moins 6 mois avant l’inscription, la réception d’un traitement par pompe à insuline pendant au moins 3 mois avant l’inscription et un taux d’hémoglobine glyquée ne dépassant pas 11,0 % (97 mmol par mole) au moment de l’inscription. visite de dépistage (de référence). Les participants étaient âgés de 1 à 7 ans. Les principaux critères d’exclusion étaient l’utilisation actuelle d’un traitement en boucle fermée et une maladie concomitante affectant le contrôle métabolique ou l’interprétation du taux d’hémoglobine glyquée (tableau S1 dans le Annexe supplémentaire).

Les participants éligibles ont été identifiés par les équipes cliniques de chaque centre d’essai. Tous les parents ou tuteurs (tuteurs) des participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Dans la mesure du possible, un consentement écrit a été obtenu des participants.

Système en boucle fermée

Le système hybride en boucle fermée comprenait un smartphone déverrouillé (Galaxy S8, Samsung) hébergeant l’application propriétaire CamAPS FX (CamDiab), qui exécutait l’algorithme de contrôle prédictif du modèle propriétaire de Cambridge (version 0.3.71). Le smartphone communiquait sans fil avec la pompe à insuline Dana Diabecare RS (Sooil) et l’émetteur Dexcom G6 (Dexcom) (Fig. S1). Cet algorithme ajuste automatiquement l’administration d’insuline par la pompe à insuline sur la base des lectures de glucose du capteur en temps réel et fournit des alarmes si le niveau de glucose est inférieur ou supérieur aux seuils spécifiés par l’utilisateur.

L’application CamAPS FX a été utilisée pendant chaque période d’essai. Pendant la période de traitement par pompe augmentée par capteur, la fonctionnalité en boucle fermée a été désactivée.

Procédures

Période de présélection et de rodage

Les participants ont été sélectionnés pour leur éligibilité, y compris la mesure de l’hémoglobine glyquée. Après l’inscription, les soignants ont été formés à l’utilisation du capteur de glucose d’essai, de la pompe à insuline d’essai et de l’application CamAPS FX. L’application a été utilisée en boucle ouverte pendant 2 à 4 semaines pendant la période de rodage. Les investigateurs étaient libres d’ajuster l’insulinothérapie en fonction du jugement clinique avant la randomisation. Les enfants étaient éligibles pour subir une randomisation si les données du capteur pour une période d’au moins 8 jours et l’utilisation sûre des dispositifs d’essai avaient été démontrées.

Randomisation

Les participants éligibles ont été randomisés à l’aide d’un logiciel de randomisation central. La randomisation a été réalisée selon un rapport 1:1 avec une conception en blocs permutés (tailles de blocs aléatoires de deux et quatre), avec une stratification en fonction du site d’essai.

Période d’intervention

L’organigramme de l’essai et les calendriers des visites sont fournis dans la figure S2 et les tableaux S2 et S3. Après la randomisation, les soignants des participants qui avaient été affectés à l’utilisation initiale de l’administration d’insuline en boucle fermée ont été formés à l’utilisation du système en boucle fermée ; les soignants des participants qui avaient été affectés à l’utilisation initiale de la thérapie par pompe à capteur ont reçu une formation de recyclage. Les participants ont reçu leur traitement initial assigné pendant 16 semaines, puis sont passés au deuxième traitement d’essai après une période de sevrage de 1 à 4 semaines, au cours de laquelle l’application était en mode boucle ouverte, avec une formation comme décrit ci-dessus.

Contact et suivi pendant l’essai

Après deux contacts initiaux par téléphone ou par e-mail au cours de la première semaine de chaque période de traitement, les soignants ont été contactés mensuellement pour permettre au personnel d’enregistrer les événements indésirables, les défaillances de l’appareil et d’autres informations pertinentes. Les soignants et les membres de l’équipe clinique étaient libres d’ajuster l’insulinothérapie selon la pratique clinique habituelle tout au long de l’essai, mais aucune optimisation active du traitement n’a été entreprise par l’équipe de recherche. Tous les participants et soignants avaient accès à une ligne d’assistance téléphonique 24 heures sur 24 avec l’équipe de recherche locale. L’hémoglobine glyquée a été mesurée localement au départ et à la fin de chaque période d’essai à l’aide d’une méthode alignée sur la Fédération internationale de chimie clinique et de médecine de laboratoire et en suivant les directives du programme national de normalisation de la glycohémoglobine.

Points finaux

Il y avait trois types de critères d’évaluation dans cet essai. Le critère d’évaluation principal était la différence entre les traitements dans le pourcentage de temps passé dans la plage de glycémie cible (70 à 180 mg par décilitre [3.9 to 10.0 mmol per liter]) au cours de chaque période de 16 semaines. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de temps passé dans un état hyperglycémique (défini comme un taux de glucose > 180 mg par décilitre), le taux d’hémoglobine glyquée, le taux de glucose moyen selon le capteur de l’appareil et le pourcentage de temps passé dans un état hypoglycémique (défini comme un taux de glucose <70 mg par décilitre); ces points finaux ont été testés à l'aide d'une procédure de contrôle d'accès hiérarchique pour contrôler l'erreur de type I. Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprenaient le coefficient de variation et l'écart type du taux de glucose ; les pourcentages de temps passé avec des taux de glucose inférieurs à 54 mg par décilitre (3,0 mmol par litre), inférieurs à 63 mg par décilitre (3,5 mmol par litre) et supérieurs à 300 mg par décilitre (16,7 mmol par litre) ; et les mesures de l'insuline. Tous les paramètres glycémiques étaient basés sur les données de glucose du capteur.

Tous les points finaux ont été calculés sur toute la période d’essai. Pour un sous-ensemble de points finaux, les calculs ont été effectués séparément pour la journée (8 h à 23 h 59) et la nuit (minuit à 7 h 59). L’utilisation de l’appareil a été évaluée au cours des deux périodes d’essai. L’évaluation de l’innocuité comprenait la fréquence des épisodes d’hypoglycémie grave et d’acidocétose diabétique et d’autres événements indésirables.

Analyses statistiques

Nous avons déterminé qu’un échantillon de 65 participants ayant subi une randomisation fournirait à l’essai une puissance de 90 % pour détecter une différence entre les traitements dans le pourcentage de temps passé dans la plage de glycémie cible, en supposant un effet du traitement de 5 points de pourcentage, une norme écart de 10,3 points de pourcentage pour les mesures individuelles et une corrélation de 0,3 entre les périodes. La taille de l’échantillon a été augmentée à 72 pour tenir compte des retraits.

Les analyses ont été réalisées en intention de traiter. Tous les participants qui ont été randomisés et qui ont eu au moins 168 heures de données de surveillance continue de la glycémie au cours d’au moins une période d’essai ont été inclus dans l’analyse principale. Les interventions de traitement ont été comparées à l’utilisation d’un modèle mixte linéaire à mesures répétées avec ajustement pour la période comme effet fixe et le site comme effet aléatoire et avec la prise en compte de la valeur de référence comme une période distincte. Un intervalle de confiance à 95 % a été rapporté pour la différence entre les interventions sur la base du modèle mixte linéaire. Pour les données fortement asymétriques, une transformation de score normal classé a été utilisée. Les données manquantes n’ont pas été imputées pour l’analyse primaire.

Toutes les valeurs P sont bilatérales à un niveau alpha de 0,05. Pour le critère d’évaluation primaire et d’autres critères d’évaluation secondaires clés, le taux d’erreur de type I par famille (probabilité de commettre au moins une erreur de type I) a été contrôlé à l’aide d’une stratégie de contrôle d’accès (voir le Annexe supplémentaire). Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute).

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