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l-carnitine, amie ou ennemie des maladies cardiovasculaires ? Une étude de randomisation mendélienne | Médecine BMC

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Étudier le design

Nous avons mené une étude MR à deux échantillons basée sur de grandes cohortes et consortiums bien établis (fichier supplémentaire 1: Tableau S1 et Fichier complémentaire 2: Fig. S1). Plus précisément, nous avons appliqué des proxys génétiques pour je-carnitine to genome-wide association studies (GWAS) of CVD et ses facteurs de risque (diabète de type 2, glucose, HbA1c, insuline, lipoprotéines de basse densité (LDL)-cholestérol, lipoprotéines de haute densité (HDL)-cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine B et tension artérielle). Compte tenu des différences potentielles entre les sexes, nous avons également effectué une analyse spécifique au sexe en utilisant des données individuelles de la UK Biobank.

Prédicteurs génétiques de je-carnitine

Nous avons identifié des indépendants (r2<0,01) significatif à l'échelle du génome (5 × 10−8) polymorphismes mononucléotidiques (SNP) d’une méta-analyse GWAS récemment publiée de je-carnitine chez 23 658 personnes d’ascendance européenne, avec ajustement pour l’âge, le sexe et les covariables spécifiques à l’étude [20]où nous avons identifié 8 SNP prédisant je-carnitine (fichier supplémentaire 1: Tableau S2). Pour vérifier la validité de ces SNP sélectionnés en tant qu’instruments génétiques, nous avons calculé la statistique F, en utilisant une formule bien établie [21]. Un seuil de 10 est généralement utilisé comme « règle empirique » pour distinguer les instruments puissants des instruments faibles. [22]; tous les SNP avaient des statistiques F supérieures à 10. Des informations détaillées sur ces SNP se trouvent dans le fichier supplémentaire 1: Tableau S2. Pour vérifier si ces SNP sont associés aux MCV ou à ses facteurs de risque via d’autres phénotypes plutôt que via je-carnitine, nous avons également évalué l’association de ces SNP sélectionnés avec des facteurs de causalité potentiels pour les maladies cardiovasculaires, y compris l’indice de Townsend, l’éducation, le tabagisme et la consommation d’alcool dans la biobanque britannique, qui sont des facteurs bien connus affectant les maladies cardiovasculaires et éventuellement je-carnitine. Aucun d’entre eux n’était lié à ces facteurs dans la biobanque britannique à l’échelle du génome (fichier supplémentaire 1: Tableau S3). Nous avons également vérifié dans Phenoscanner pour examiner si la ou les variantes génétiques étaient directement liées aux résultats, plutôt que via la carnitine. rs1169299 et rs10466245 étaient également liés au diabète dans DIAGRAM et au cholestérol HDL dans GLGC respectivement, mais n’atteignaient pas la signification à l’échelle du génome. rs1171617 était également lié à l’acide urique. Cependant, comme suggéré par une précédente étude MR [23]l’acide urique est en aval de je-carnitine, c’est-à-dire un médiateur, nous ne l’avons donc pas exclu comme instrument génétique invalide. Dans l’analyse de sensibilité, nous avons également inclus une isoforme de je-carnitine, acétyl-carnitine, représentée par trois variantes génétiques atteignant une signification à l’échelle du génome à partir du même GWAS que je-carnitine [20].

Associations génétiques avec les MCV et ses facteurs de risque

Les sources de données de tous les résultats sont présentées dans le fichier supplémentaire 1: Tableau S1.

Principaux résultats

Les principaux critères de jugement sont les suivants : événements cardiovasculaires mortels et non mortels, y compris maladie coronarienne (CAD), accident vasculaire cérébral ischémique, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire (FA).

La CAD globale a été obtenue auprès d’un grand consortium, CARDIoGRAMplusC4D (42 096 cas, 99 121 témoins) [24], ainsi que la UK Biobank (47 413 cas, 344 551 témoins) et la Finngen Biobank (21 012 cas, 197 780 témoins). L’AVC ischémique a été obtenu auprès du consortium MEGASTROKE (34 217 cas et 406 111 témoins) [25]la UK Biobank (7 961 cas et 384 003 témoins) et la Finngen Biobank (10 551 cas et 208 241 témoins) [26]. Les associations des prédicteurs génétiques pour je-carnitine avec CAD et AVC ischémique ont été obtenus auprès de UK Biobank en utilisant des données au niveau individuel. L’insuffisance cardiaque a été obtenue auprès du consortium Heart Failure Molecular Epidemiology for Therapeutic Targets (HERMES), avec 47 309 cas et 930 014 témoins [27]. La FA a été obtenue auprès du Consortium FA avec 60 620 cas et 970 216 témoins [28]. Les deux dernières sont des méta-analyses de l’insuffisance cardiaque et de la FA qui incluent la UK Biobank. Les associations des prédicteurs génétiques pour je-la carnitine avec coronaropathie et accident vasculaire cérébral ischémique a été obtenue auprès de UK Biobank en utilisant des données au niveau individuel ; les associations génétiques provenant d’autres sources proviennent de statistiques sommaires. Les estimations de RM provenant de différentes sources de données ont été méta-analysées.

Dans l’analyse spécifique au sexe des événements cardiovasculaires, nous avons utilisé des données au niveau individuel de UK Biobank. UK Biobank est une vaste étude de cohorte prospective en cours, avec actuellement une durée médiane de suivi de 11,1 ans [29]. Il a recruté 502 713 personnes (destinés à être âgés de 40 à 69 ans, âge moyen 56,5 ans, 45,6% d’hommes) de 2006 à 2010 en Angleterre, en Écosse et au Pays de Galles, 94% d’ascendance européenne autodéclarée. Les événements cardiovasculaires incidents ont été obtenus à partir du couplage d’enregistrements avec les enregistrements d’hospitalisation et de décès ; les événements cardiovasculaires prévalents obtenus lors d’un entretien dirigé par une infirmière lors du recrutement ont également été inclus, comme précédemment [11]. Le génotypage a été évalué à l’aide de deux puces similaires, à savoir la puce UK BiLEVE et la puce UK Biobank Axiom. Pour contrôler la stratification de la population, nous n’avons inclus que les participants d’ascendance britannique blanche dans l’analyse. Pour le contrôle de la qualité, nous avons exclu les participants qui (1) ont une parenté excessive (plus de 10 parents putatifs au troisième degré), (2) ont des informations incohérentes sur le sexe basées sur le génotypage et l’auto-déclaration, (3) ont des chromosomes sexuels non XX ou XY, (4) ont un génotypage de mauvaise qualité basé sur l’hétérozygotie et les taux manquants, ou (5) se sont retirés de UK Biobank. Après contrôle qualité, nous avons recensé 47 413 cas de coronaropathie (31 127 chez l’homme, 16 286 chez la femme), 7961 cas d’AVC ischémique (4915 chez l’homme, 3046 chez la femme), 12 926 cas d’insuffisance cardiaque (8456 chez l’homme, 4470 chez la femme), et 18 382 cas de FA (12 260 chez les hommes, 6 122 chez les femmes). Les associations spécifiques au sexe avec la coronaropathie, l’AVC ischémique, l’insuffisance cardiaque et la FA ont été obtenues à l’aide d’une régression logistique contrôlant l’âge, le tableau de dosage et 20 composants principaux.

Résultats secondaires

Les résultats secondaires sont les suivants : diabète de type 2, glucose, HbA1c, insuline, profil lipidique (cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides et apolipoprotéine B), tension artérielle systolique, tension artérielle diastolique et indice de masse corporelle (IMC), qui sont des facteurs de risque bien établis pour les MCV dans la pratique clinique, ou récemment identifiés comme étant liés aux MCV en RM, comme l’apolipoprotéine B [30, 31].

Dans l’analyse globale, les associations génétiques avec le diabète de type 2 ont été obtenues à partir de DIAGRAM [32] (Fichier supplémentaire 1: Tableau S1). Les associations génétiques avec le glucose et l’HbA1c ont été obtenues auprès de UK Biobank et également d’un grand consortium principalement européen, MAGIC (140 595 personnes non diabétiques pour le glucose [33] et ≤ 145 579 pour HbA1c [34]). Des associations génétiques avec l’insuline ont été obtenues à partir de MAGIC chez 98 210 personnes [33]. Les associations génétiques avec le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les triglycérides ont été obtenues auprès de UK Biobank et d’un grand consortium principalement européen, le Global Lipids Genetics Consortium (GLGC) (188 577 participants d’origine européenne et 7 898 participants d’origine non européenne ne prenant pas de lipides). médicament modulant [35]). Les associations génétiques avec l’apolipoprotéine B ont été obtenues auprès de UK Biobank. Des associations génétiques avec l’IMC ont été obtenues auprès du consortium Genetic Investigation of ANthropometric Traits (GIANT) chez 681 275 participants d’ascendance européenne [36]. Dans l’analyse spécifique au sexe des facteurs de risque de MCV, les associations génétiques avec le diabète ont été obtenues à partir des données individuelles de UK Biobank ; les associations génétiques avec l’insuline ont été obtenues à partir du MAGIC ; les associations génétiques avec d’autres facteurs de risque ont été obtenues à partir de statistiques sommaires du Neale Lab GWAS de la biobanque britannique, en tenant compte de l’âge, de l’âge2et 20 composants principaux (fichier supplémentaire 1: Tableau S1).

analyses statistiques

Nous avons obtenu l’estimation de Wald (association génétique avec les maladies cardiovasculaires et ses facteurs de risque divisée par l’association génétique avec je-carnitine) pour chaque SNP. Nous avons ensuite combiné les estimations spécifiques au SNP en utilisant une pondération de la variance inverse avec des effets aléatoires multiplicatifs [37]. Nous avons aligné les SNP palindromiques sur la fréquence des allèles et des allèles et avons rejeté tous les SNP ambigus (indiqués dans le fichier supplémentaire 1: Tableau S2). Nous avons effectué une méta-analyse des estimations provenant de différentes sources de données, le cas échéant. Pour tenir compte des comparaisons multiples, nous avons utilisé une correction de Bonferroni (corrigée p-valeur : 0,05/15 = 0,003). Les calculs de puissance ont été effectués sur la base de l’approximation selon laquelle la taille de l’échantillon pour une étude RM est la taille de l’échantillon pour l’exposition sur le résultat divisée par la r2 pour les proxies génétiques sur l’exposition [38, 39]. Nous avons répété l’analyse par sexe et testé les différences entre les estimations à l’aide d’un test d’hétérogénéité [40].

Pour tenir compte de la pléiotropie potentielle, dans chaque analyse, nous avons utilisé différentes méthodes analytiques robustes à la pléiotropie, y compris la somme résiduelle et la valeur aberrante de la pléiotropie de randomisation mendélienne (MR-PRESSO), une médiane pondérée et un mode pondéré. MR-PRESSO applique une approche « sans un seul » pour identifier la ou les variantes génétiques à l’origine des associations [41]c’est-à-dire les valeurs aberrantes, et fournir une estimation corrigée après suppression des valeurs aberrantes [42]. Nous présentons les estimations de MR-PRESSO comme résultats principaux si des valeurs aberrantes étaient détectées ; sinon, nous avons utilisé les estimations IVW. La médiane pondérée fournit une estimation cohérente de l’effet causal même lorsque jusqu’à 50 % des informations proviennent de variantes génétiques qui sont des instruments non valides [43]. Le mode pondéré est basé sur l’hypothèse qu’une pluralité de variantes génétiques sont des instruments valides, c’est-à-dire qu’il n’existe pas de plus grand sous-ensemble d’instruments invalides estimant le même paramètre causal que le sous-ensemble d’instruments valides. [44]. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l’aide du « TwoSampleMR » (pour extraire les associations génétiques lorsqu’elles sont accessibles au public et de l’harmonisation), « MendelianRandomization » et « MRPRESSO » (pour dériver des estimations de MR) et le package « meta » (pour évaluer l’hétérogénéité des différences entre les sexes) dans R (version 4.0.1, R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).

Approbation éthique

Cette recherche a été menée à l’aide de la UK Biobank Resource sous le numéro de demande 42468 et d’autres grandes études et consortiums fournissant des statistiques sommaires accessibles au public (fichier supplémentaire 1: Tableau S1 et Fichier complémentaire 2: Fig. S1). La UK Biobank a déjà reçu l’approbation éthique du North West Multi-centre Research Ethics Committee (MREC) qui couvre le Royaume-Uni. Il a également obtenu l’approbation du Patient Information Advisory Group (PIAG) en Angleterre et au Pays de Galles et du Community Health Index Advisory Group (CHIAG) en Écosse. L’étude est conforme aux directives éthiques de la Déclaration d’Helsinki de 1975. L’analyse d’autres statistiques sommaires accessibles au public ne nécessite pas d’approbation éthique supplémentaire.

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