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La chimiothérapie néoadjuvante suscite les réponses nécessaires pour la chirurgie préservant les organes dans le cancer rectal à un stade précoce

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La chimiothérapie avant la chirurgie d’excision transanale a démontré des réponses favorables qui ont conduit à une augmentation des taux de préservation des organes chez les patients atteints d’un cancer rectal précoce, selon les résultats de l’essai NEO de phase 2.

Selon les résultats de l’essai NEO de phase 2 (NCT03259035) publiés dans le Journal d’oncologie clinique.

Après un suivi médian de 15,4 mois et un verrouillage de la base de données le 20 janvier 2021, le taux de préservation des organes en intention de traiter, spécifié dans le protocole, était de 57 % (IC à 90 %, 45 % à 68 %), avec 33 % de 58 patients inscrits présentant un downstaging tumoral à ypT0/T1N0/X. Le taux de préservation d’organes observé était de 79 % (IC à 90 %, 69 % à 88 %), ce qui incluait les patients qui avaient refusé l’intervention chirurgicale recommandée.

“Trois mois de chimiothérapie d’induction avec [modified leucovorin calcium, fluorouracil, and oxaliplatin 6 (mFOLFOX6) or capecitabine (Xeloda) plus oxaliplatin (CAPOX)] peut réussir à réduire le stade d’une proportion significative de patients atteints d’un cancer du rectum à un stade précoce et à risque favorable, permettant une thérapie chirurgicale préservant les organes bien tolérée avec un effet minimal sur la fonction des organes », auteur principal de l’étude Hagen F. Kennecke, MD, MHA, le médecin directeur de l’oncologie gastro-intestinale (GI) au Providence Cancer Institute de Portland, Oregon, et ses collègues, ont écrit dans un article sur les données. “En outre, des travaux récents suggèrent que la chirurgie d’excision transanale peut améliorer les possibilités de préservation des organes, même chez les patients atteints d’une maladie localement avancée qui obtiennent une réponse presque complète.”

La résection oncologique avec excision mésorectale totale (ETM) est la norme de soins actuelle pour les patients atteints de tumeurs rectales cliniques T1 et T2 à risque histologiquement élevé et sans ganglions. Cependant, cette méthode entraîne des problèmes d’incontinence, de fonction intestinale et de fonction sexuelle, qui sont souvent encore exacerbés par l’ajout d’une radiothérapie périopératoire.

La thérapie préservant les organes dans le cancer rectal de stade I/IIA peut aider les patients à éviter les effets indésirables (EI) associés à l’EMT, tels que la stomie permanente et le syndrome de résection antérieure basse. De plus, la chimiothérapie néoadjuvante peut réduire les rechutes locales et distales des tumeurs rectales. L’essai ouvert non randomisé NEO visait à déterminer le taux d’épargne d’organes des patients de cette population traités par chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie d’excision transanale.

Les patients éligibles comprenaient des adultes atteints d’un adénocarcinome invasif, bien à modérément différencié, de stade clinique T1 à T3ab, sans envahissement ganglionnaire, rectal bas ou moyen confirmé par rectoscopie, qui ont été jugés éligibles pour une résection endoscopique par le chirurgien de l’étude. De plus, les patients devaient avoir un score de performance ECOG de base de 0 ou 1 et une fonction organique/hématologique adéquate.

Les patientes ont été exclues si elles avaient des antécédents de radiothérapie pelvienne externe, un traitement antérieur pour un cancer du rectum ou une maladie métastatique.

Une fois inscrits, les patients ont reçu 6 cycles de mFOLFOX6 ou CAPOX, à la discrétion de l’investigateur. Le régime mFOLFOX6 a été divisé en cycles de 14 jours consistant en 400 mg/m2 de leucovorine calcique et 85 mg/m2 d’oxaliplatine en une perfusion de 2 heures, plus un bolus de fluorouracile à 400 mg/m2 une fois le jour 1, et un 46 perfusion d’une heure de fluorouracile à 2 400 mg/m2. Le régime CAPOX a été divisé en cycles de 21 jours consistant en capécitabine à 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours et en oxaliplatine à 130 mg/m2 une fois le jour 1.

Dans les 2 à 3 semaines suivant la dernière dose de chimiothérapie, les patientes ont été évaluées par IRM pelvienne et rectoscopie. Dans les 2 à 6 semaines suivant la fin de la chimiothérapie, ceux qui présentaient des preuves définies par le protocole de réponse au traitement néoadjuvant ont subi une chirurgie endoscopique transanale. Les patientes qui ont progressé ou qui n’ont pas répondu se sont vu recommander une TME et une radiothérapie pelvienne préopératoire si elles avaient un T3ab clinique, une maladie clinique avec envahissement ganglionnaire, ou si elles avaient une marge radiale circonférentielle impliquée ou menacée.

Le traitement ultérieur a été déterminé par le stade pathologique local après un traitement systémique avant la chirurgie. Les enquêteurs ont recommandé l’observation pour les patients atteints de tumeurs de stade yp T0 ou T1 sans ganglions négatifs sans caractéristiques de mauvais pronostic, et la TME radicale pour les patients atteints de tumeurs ypT1 avec des caractéristiques de mauvais pronostic, de tumeurs ypT2 ou T3 ou de toute tumeur avec envahissement ganglionnaire. Les caractéristiques de mauvais pronostic comprenaient une invasion lymphovasculaire, une histologie peu différenciée et/ou une marge positive à moins de 1 mm.

Le principal critère d’évaluation de l’essai était le taux de préservation des organes spécifié dans le protocole, défini comme la proportion de patients dont la tumeur était rétrogradée à ypT0/T1N0/X et qui avaient évité une intervention chirurgicale radicale.

Selon la littérature publiée précédemment, un taux de préservation des organes de 50 % à 68 % était attendu chez les patients atteints de tumeurs rectales cliniques sans ganglions T1 à T3 qui ont reçu une chimioradiothérapie et une chirurgie endoscopique transanale. Le traitement expérimental serait considéré comme prometteur si le taux de préservation des organes était de 65 % ou plus, et sans intérêt si le taux de préservation des organes était de 50 % ou moins.

Entre le 22 août 2017 et le 19 mai 2020, 58 patients ont été recrutés avec un âge médian de 67 ans (extrêmes, 31-38). Soixante et onze pour cent des patients étaient des hommes, 81 % avaient un score de performance ECOG de 0 et tous avaient un adénocarcinome rectal non mucineux bien ou modérément différencié. Tous les patients ont reçu une imagerie par résonance magnétique (IRM) pelvienne, ainsi qu’une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l’abdomen et du bassin. L’IRM a montré que 64 % des patients avaient un stade tumoral clinique T2 et que la hauteur médiane de la tumeur était de 6,0 cm (intervalle, 0-18).

Tous les patients inclus ont commencé une chimiothérapie, dont 32 traités par mFOLFOX6 et 26 traités par CAPOX. Au total, 91 % du groupe mFOLFOX6 et 89 % du groupe CAPOX ont terminé tous les cycles de chimiothérapie prévus.

L’intensité de dose relative (RDI) de l’oxaliplatine était d’au moins 90 % chez 59 % des patients, de 80 % à moins de 90 % chez 22 % des patients et de 60 % à moins de 80 % chez 19 % des patients. Le RDI du 5-fluorouracile en perfusion était d’au moins 90 % chez 53 % des patients, de 80 % à moins de 90 % chez 22 % des patients et de 60 % à moins de 80 % chez 19 % des patients. Le RDI pour la capécitabine a été réduit de 80 % à moins de 90 % chez 50 % des patients, de 60 % à moins de 80 % chez 22 % des patients et de moins de 60 % chez 19 % des patients.

Au total, 56 patients ont bénéficié d’une chirurgie endoscopique transanale sous forme de chirurgie mini-invasive ou de microchirurgie endoscopique transanale (n = 53) ou d’exérèse locale ouverte (n = 3). Au total, 93 % (n = 52) ont eu une excision R0, 3,5 % (n = 2) ont eu une excision R1 et 3,5 % (n = 2) ont eu une excision R2.

Deux patients n’ont pas eu recours à la chirurgie endoscopique transanale après chimiothérapie. L’un avait une tumeur T1 clinique sans ganglions initiale qui a évolué vers T3b clinique après la chimiothérapie et est passée directement à la TME, avec un échantillon qui montrait une tumeur ypT2 sans ganglions avec une marge circonférentielle négative. Le deuxième patient avait une tumeur T2 clinique initiale sans ganglions, n’a pas répondu à la chimiothérapie et a reçu une chimioradiothérapie pelvienne à dose standard, qui a provoqué une réponse tumorale clinique qui leur a permis de programmer une chirurgie endoscopique transanale épargnant les organes.

Au total, 23 patients ont été recommandés pour la TME sur la base des exigences du protocole, dont 10 patients ont reçu, dont 7 sans maladie résiduelle histopathologique et 2 avec des tumeurs pathologiquement ganglionnaires.

De plus, 13 patients ont refusé l’excision et ont été mis en observation. Parmi ces patients, 1 avait une tumeur T1 avec des caractéristiques histologiques à haut risque, 11 avaient des tumeurs T2 et 1 avait une tumeur T3. Les patients du groupe d’observation ont été suivis pendant 36 mois à partir du moment de la chirurgie endoscopique transanale et ont reçu une proctoscopie, une IRM pelvienne et un antigène carcinoembryonnaire tous les 6 mois, ainsi qu’un scanner de contraste du thorax, de l’abdomen et du bassin chaque année pendant 3 ans. L’IRM pelvienne pourrait être remplacée par une TDM pelvienne aux mois 12, 24 et 36.

Parmi les sous-groupes de stade tumoral, le taux de préservation d’organes spécifié par le protocole était de 63 % (n = 8) dans le groupe clinique T1, de 54 % (n = 37) dans le groupe clinique T2 et de 62 % (n = 13) dans le groupe clinique. Groupe T3ab.

Au cours du suivi, les investigateurs ont enregistré 2 récidives locorégionales dont 1 chez un patient du groupe d’observation. Ces deux patients ont reçu un diagnostic de T2 clinique de stade IRM, des tumeurs basses au moment de l’inscription. Un avait ypT2 résiduel et un avait ypT1 sur leur échantillon de chirurgie endoscopique transanale après la chimiothérapie.

Les taux de survie sans récidive locorégionale à 1 et 2 ans étaient de 98 % (IC à 95 %, 86 % à 100 %) et de 90 % (IC à 95 %, 58 % à 98 %), respectivement. Les chercheurs ont observé des changements minimes dans la qualité de vie (QOL) et les scores de la fonction rectale, et aucune récidive à distance ou décès n’a été signalé.

Le génotypage tumoral avec FoundationOne CDx a été réalisé chez 53 patients avec suffisamment de tissu. Les enquêteurs n’ont trouvé aucune association entre RAS statut mutationnel et downstaging tumoral après chimiothérapie. Au total, 49 % (n = 16/33) des RAS-tumeurs mutantes rétrogradées en ypT0 ou T1, vs 60 % (n = 12/20) dans le groupe RAS sauvage (P = 0,57). Non BRAF Des mutations V600E ont été rapportées.

Le statut de réparation des mésappariements (MMR) par test d’immunohistochimie (IHC) ou de séquençage de nouvelle génération (NGS) était disponible chez 55 patients. Les 55 patients avaient des tumeurs avec un RMM préservé, avec une concordance de 100 % (n = 30/30) entre l’IHC et le NGS chez les patients avec des tests qui se chevauchaient. ERBB2 une amplification a été observée chez 5,7 % (n = 3/53) des patients, qui avaient tous un downstaging tumoral et un taux de préservation des organes spécifié dans le protocole de 67 %.

Les EI ont été analysés dans la population traitée. Le profil de toxicité de la chimiothérapie était conforme aux attentes, les EI de grade 3 ou 4 les plus courants étant les EI GI (grade 3, n = 13 ; grade 4, n = 1) ; EI hématologiques (grade 3, n = 5 ; grade 4, n = 4) ; EI de biochimie (grade 4, n = 3); EI musculo-squelettiques (grade 3, n = 2) ; et EI hématologiques et lymphatiques (grade 3, n = 1). Aucun EI de grade 5 n’a été signalé.

En ce qui concerne les EI associés à la chirurgie d’excision transanale, la perte de sang estimée était de 5 cc (intervalle, 0-300). De plus, 1 patient a subi une blessure peropératoire et 1 patient a dû être admis dans une unité de soins intensifs (USI). Aucun patient de ce groupe n’a nécessité de transfusion. La durée médiane d’hospitalisation dans ce groupe était de 0 jour (extrêmes, 0-2).

En ce qui concerne les EI de TME, la perte de sang estimée était de 65 cc (intervalle, 10-3000), 2 patients ont nécessité une transfusion, 2 ont subi une blessure peropératoire et 2 ont dû se rendre en USI. La durée médiane d’hospitalisation dans ce groupe était de 5 jours (extrêmes, 4-17). Aucun patient n’est décédé de la chirurgie dans les deux groupes.

Tous les patients inscrits se sont conformés aux instruments de la qualité de vie et de la fonction rectale au départ, 89 % se sont conformés à la pré-excision, 85 % se sont conformés à 6 mois et 86 % se sont conformés à 12 mois. Au départ, 10 % des patients avaient un syndrome de résection antérieure basse majeur et aucun patient n’avait de syndrome de résection antérieure basse majeur avant l’excision. La proportion de patients atteints du syndrome de résection antérieure basse majeure était de 22 % et 14 % à 6 mois et 12 mois, respectivement.

Tout au long de l’étude, seuls des changements minimes ont été observés par rapport au mode de vie initial en matière d’incontinence fécale et aux échelles de dépression/perception de soi.

“Cette étude démontre le rôle important joué par la chirurgie d’excision transanale dans la documentation précise de la charge tumorale résiduelle, informant ainsi le fournisseur et la prise de décision du patient sur la nécessité d’un traitement ultérieur. Cette approche offre une option d’épargne d’organes très souhaitée et justifie une enquête plus approfondie », ont conclu les auteurs de l’étude.

Référence

Kennecke HF, O’Callaghan CJ, Loree JM, et al. Chimiothérapie néoadjuvante, exérèse et observation du cancer rectal précoce : résultats du critère principal de l’essai de phase II NEO (CCTG CO.28). J Clin Oncol. Publié en ligne le 18 août 2022. doi:10.1200/JCO.22.00184

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