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La dernière frontière : les généticiens de l’autisme s’attaquent au génome non codant | Spectre

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Comme la plupart des généticiens, Ryan Doan a appris à l’école que la grande majorité du génome est inutile – ce qu’on appelle «l’ADN indésirable» qui ne code pas pour les protéines. Mais en 2014, alors qu’il effectuait des recherches postdoctorales, Doan a commencé à repenser cette croyance. Il était gêné par le fait que la recherche sur la génétique de l’autisme, qui s’est largement concentrée sur le génome codant, n’a pas fait les progrès que beaucoup espéraient – en particulier en fournissant aux personnes autistes des informations génétiques qui éclairent les traitements potentiels.

“Nous n’en trouvons pas autant que nous l’aurions pensé”, déclare Doan, professeur adjoint de pédiatrie au Boston Children’s Hospital dans le Massachusetts. “Le meilleur endroit suivant essaie de se diversifier dans les régions non codantes.”

Aujourd’hui, les recherches de Doan sur l’autisme se concentrent principalement sur les 99 % largement inexplorés du génome qui se trouvent au-delà de l’exome codant pour les protéines. Selon son travail inéditau moins 3 % des personnes autistes ont des mutations non codantes qui contribuent à leur état.

“L’avenir semble prometteur, mais l’espace non codant sera difficile pendant un bon moment.” Ivan Iossifov

Aidés par de nouvelles bases de données et un séquençage du génome entier moins cher, de nombreux chercheurs en génétique de l’autisme, comme Doan, font des pas timides dans l’espace non codant largement ouvert. Jusqu’à présent, leurs résultats sont mitigés et les défis restent importants. Le séquençage du génome entier coûte toujours deux ou trois fois plus que le séquençage de l’exome, ce qui limite la taille de l’échantillon, et les effets des mutations non codantes sont susceptibles d’être plus subtils que ceux de leurs homologues codants, selon Doan et d’autres scientifiques. Mais beaucoup disent qu’ils espèrent que l’exploration de l’ADN non codant permettra de découvrir les causes génétiques de l’autisme chez un plus grand nombre de personnes et de révéler de nouveaux détails sur la biologie de la maladie.

“L’avenir semble prometteur, mais l’espace non codant sera difficile pendant un bon moment”, déclare Ivan Iossifov, professeur agrégé de génétique au Cold Spring Harbor Laboratory de New York. Pour l’instant, tout le monde fait simplement des pas de bébé, dit-il – “des pas de bébé très coûteux”.

RLes chercheurs n’avaient aucun moyen de naviguer dans les 3 milliards de paires de bases du génome non codant jusqu’au lancement de l’Encyclopédie des éléments d’ADN (ENCODE) en 2003. Un peu plus d’une décennie plus tard, ses retombées, psychENCODEont commencé à cartographier les éléments de régulation des gènes dans ce vaste espace inexploré du cerveau humain et d’autres tissus – un travail qui est toujours en cours.

Ces cartes ont permis aux chercheurs de commencer à concevoir des stratégies ciblées pour explorer les liens, le cas échéant, entre les mutations non codantes et l’autisme. Il pourrait être tentant de rechercher dans l’ensemble de l’espace non codant pour s’assurer que des mutations importantes liées à l’autisme ne sont pas manquées – surtout compte tenu du peu de connaissances sur l’ADN là-bas. Mais commencer avec des segments d’ADN avec des fonctions connues, telles que les promoteurs et les amplificateurs qui aident à réguler l’expression d’un gène, augmente la probabilité que toute mutation découverte soit significative.

“Certaines personnes sont très agnostiques à l’emplacement”, dit Santhosh Girirajan, professeur agrégé de génomique à la Pennsylvania State University. “Et certains regardent une étoile dans une galaxie quelque part.”

Les promoteurs – l’objet de l’étude de Doan – sont situés à côté des gènes qu’ils régulent. Les activateurs, qui peuvent être plus éloignés, portent plus de mutations chez les personnes autistes que chez leurs frères et sœurs non autistes, selon une étude de 2021 une analyse. Chez les personnes autistes, les gènes liés à l’autisme ont également tendance à avoir une surabondance de transposons – des sections d’ADN non codant qui peuvent “sauter” au hasard autour du génome et perturber d’autres gènes – un autre étude trouvé.

Iossifov étudie encore une autre source d’ADN non codant : des segments situés dans des gènes appelés introns. Environ 6 % des personnes autistes ont une mutation intronique qui contribue probablement à leur état, selon son étude de 2021 une analyse de ces sections chez près de 2 000 enfants autistes et leurs frères et sœurs non autistes. Pour renforcer la découverte, son équipe étudie les niveaux d’expression des gènes, estimant que si un gène avec une mutation d’intron a une expression atypique chez les personnes autistes, il est probable que la mutation soit impliquée dans la maladie.

Les premiers résultats semblent «prometteurs», dit Iossifov. “Les anomalies d’expression dans un gène sont suffisamment rares pour pouvoir être utilisées comme ce filtre très utile pour pointer vers des mutations non codantes de novo qui pourraient y contribuer.”

Pour les chercheurs qui explorent tout l’espace non-codant, l’apprentissage automatique s’avère être un outil utile. Un 2018 une analyse des génomes entiers de près de 2 000 familles avec un enfant autiste et un enfant non autiste, par exemple, n’ont initialement révélé aucune mutation non codante pertinente par rapport aux témoins. Mais l’utilisation d’un outil d’apprentissage automatique qui identifie plusieurs types de variantes non codantes a révélé un excès de mutations dans les régions promotrices parmi les participants autistes.

petit personnage lève les yeux vers de grandes hélices d'ADN.

De même, seul un réseau neuronal formé sur des données de génomique fonctionnelle pourrait repérer les différences entre les enfants autistes et leurs frères et sœurs non autistes à travers quelque 200 000 variantes non codantes en 2021. étude. Plus de mutations non codantes se sont produites près des gènes liés à l’autisme chez les enfants autistes que chez les autres. Dans l’ensemble, cependant, les mutations non codantes se sont produites tout aussi près du gène le plus proche chez les personnes autistes et non autistes, “soulignant le défi d’identifier ces mutations causales”, ont écrit les chercheurs.

Les mutations non codantes et codantes peuvent contribuer à l’autisme dans des proportions similaires : elles se trouvent respectivement chez environ 4,3 et 5,4 % des enfants autistes, selon une étude de 2019 une analyse qui a utilisé l’apprentissage automatique pour estimer la probabilité qu’une mutation individuelle contribue à la maladie.

Pourtant, une troisième stratégie consiste à examiner l’ensemble de l’espace non codant, mais en limitant l’analyse à une cohorte plus susceptible d’avoir des mutations rares. Un février étude de 22 familles avec des taux élevés de mariage interfamilial, par exemple, ont trouvé des variantes susceptibles de causer la maladie dans les promoteurs et les amplificateurs de cinq gènes liés à l’autisme. L’équipe utilise maintenant CRISPR pour étudier les fonctions des variantes dans les cellules, ainsi que pour répéter le travail dans un nouveau cohorte d’enfants africains avec autisme.

“Finalement, toutes ces informations réunies pourront nous renseigner sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’autisme”, déclare le chercheur principal Maria Chahrourprofesseur adjoint de génétique et de neurosciences au Southwestern Medical Center de l’Université du Texas à Dallas.

EMême lorsqu’une mutation non codante contribue à l’autisme, son effet individuel est faible, suggèrent les résultats jusqu’à présent. Cela signifie que les mutations non codantes n’agissent probablement pas d’elles-mêmes pour provoquer l’autisme, dit Girirajan. Au contraire, plusieurs peuvent agir ensemble ou en tandem avec une mutation codante.

La façon dont les mutations non codantes affectent le génome pourrait également être beaucoup plus subtile et difficile à cerner que pour les mutations codantes. Une mutation donnée peut avoir de l’importance dans un seul type de cellule ou à un stade précis du développement, par exemple. L’analyse de ce type de complexité, tout en étant extrêmement difficile, pourrait aider à expliquer l’hétérogénéité de l’autisme, dit Girirajan. Les sous-types d’autisme peuvent refléter non seulement des mutations dans un gène spécifique, mais aussi la façon dont l’expression d’un gène varie dans le temps.

“Finalement, toutes ces informations réunies pourront nous renseigner sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’autisme.” Maria Chahrour

« C’est tellement complexe. Nous vivons dans un pays naïf où tout est gène », dit Girirajan. « Ce à quoi nous ne pensons pas, c’est la régulation des gènes à différents stades de développement et des tissus. Oh mince.”

Pour aller de l’avant, disent Girirajan et d’autres, le domaine doit constituer de manière considérable des bases de données sur le génome entier : à l’heure actuelle, les chercheurs sur l’autisme ont accès aux exomes d’environ 50 000 personnes autistes, et même cela a été à peine suffisant pour trouver des résultats. dans l’espace de codage beaucoup plus simple, dit Doan.

Pour l’espace non codant, “vous divisez vos échantillons par 5, mais augmentez la complexité par 50”, dit-il. “Vous avez un énorme problème d’alimentation et c’est juste quelque chose que nous devons gérer pendant un certain temps.”

Les généticiens doivent également affiner les cartes que les chercheurs sur l’autisme utilisent pour trouver leur chemin. Le projet ENCODE, pour sa part, est travailler pour libérer des données sur les périodes de temps et les types de cellules dans lesquelles les promoteurs, les amplificateurs et d’autres éléments régulateurs influencent les gènes.

Pourtant, les résultats d’autres domaines sont encourageants : d’autres conditions neuropsychiatriques sont désormais liées à de nombreuses mutations dans la région non codante. Sur 22 régions impliquées dans la schizophrénie en une grande étudepar exemple, 13 sont situés dans des régions non codantes à l’intérieur ou entre des gènes.

“Dans l’autisme, c’est encore en retard”, dit Iossifov, mais ajoute que ce n’est qu’une question de temps avant que des découvertes similaires n’émergent. “Il n’y a pas de doute.”

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/WHLV1876

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