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La médecine de précision prédit les meilleurs soins de la colite ulcéreuse pour les adolescents

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Enfants et adolescents avec rectocolite hémorragique ont beaucoup plus d’options de traitement qu’il y a dix ans, grâce à l’invention de plusieurs nouveaux médicaments pour cette forme de maladie inflammatoire de l’intestin. Mais tous les médicaments ne fonctionnent pas pour tous les patients, ce qui signifie qu’il peut falloir des semaines ou des mois d’essais et d’erreurs pour maîtriser les symptômes d’une personne.

Gastro-entérologue pédiatrique Michel Rosen, MD et ses collègues étudient comment accélérer le processus. Rosen, qui est arrivé à Santé des enfants de Stanford en 2021 pour devenir le directeur inaugural de l’établissement Centre des maladies inflammatoires de l’intestin pédiatrique et de la maladie coeliaquetravaille en équipe pour soigner les jeunes patients la maladie de Crohn, rectocolite hémorragique et maladie coeliaque, qui peuvent tous provoquer une inflammation de l’intestin. Ils mènent également des recherches pour comprendre la biologie de ces conditions, concevoir de meilleurs traitements et faire progresser la médecine de précision pour ces maladies.

Les chercheurs de Stanford développent un moyen plus rapide d'associer chaque patient atteint de colite ulcéreuse au traitement qui lui conviendra le mieux.
Gastro-entérologue pédiatre Michael Rosen. Photo de Doug Peck.

Les personnes atteintes de colite ulcéreuse présentent des symptômes désagréables, tels que des douleurs intestinales, des diarrhées sanglantes fréquentes, une perte de poids, de l’anémie et de la fatigue. Plusieurs parties de l’intestin, y compris la barrière épithéliale – les cellules qui tapissent l’intestin – sont altérées et la réponse immunitaire devient trop zélée, probablement davantage en réponse aux changements dans les bactéries peuplant le côlon qu’aux propres cellules des patients. La muqueuse intestinale devient enflammée et ulcérée, entraînant une perte de sang.

Nous savons que tout cela est déclenché par des facteurs environnementaux – des facteurs que nous ne comprenons pas entièrement – chez les personnes présentant un risque génétique de contracter la maladie, a déclaré Rosen. “C’est une interaction complexe des gènes et de l’environnement qui entraîne une altération de la fonction de la barrière du côlon, un microbiome malsain et une réponse immunitaire hyperactive.”

Récemment, Rosen et ses collègues ont mis au point un moyen de prédire, au moment du diagnostic, comment les patients individuels s’en tireront à long terme. Il est l’auteur principal d’une nouvelle publication scientifique étuderécemment publié en ligne dans le Journal de la maladie de Crohn et de la colitequi a évalué l’expression des gènes – quand et combien de gènes sont activés – dans des échantillons de tissus rectaux de 428 patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués atteints de colite ulcéreuse provenant de 29 établissements à travers l’Amérique du Nord.

L’étude a montré que l’activité de deux gènes spécifiques prédisait l’évolution de la maladie des patients un an plus tard. Ils espèrent utiliser ces résultats pour identifier les patients qui ont besoin d’un traitement plus avancé et les associer plus rapidement aux bonnes thérapies.

J’ai parlé avec Rosen pour en savoir plus sur ses recherches, comment il travaille avec les familles pour traiter la colite ulcéreuse chez les enfants et comment cette étude pourrait éclairer les futures stratégies de traitement.

Pourquoi le traitement de la colite ulcéreuse n’est-il pas simple ?

Nous commençons généralement le traitement avec des médicaments qui existent depuis longtemps, généralement des médicaments à base de 5-aminosalicilate qui sont pris par voie orale et qui sont globalement sans danger. Selon la gravité initiale de la maladie, nous pourrions ajouter des corticostéroïdes.

Ce ne sont pas une bonne option à long terme, en raison de leurs effets indésirables, mais ils éteignent les feux de l’inflammation. Nous essayons de sevrer lentement les patients des stéroïdes, dans l’espoir que le médicament 5-ASA empêchera l’inflammation de réapparaître.

Si cela ne fonctionne pas, l’étape suivante consiste à essayer des produits biologiques IV, tels que des anticorps qui contrecarrent les actions d’une substance inflammatoire appelée facteur de nécrose tumoral.

Une étude récente a montré que seulement environ un tiers des patients obtiennent une rémission clinique à long terme avec le médicament oral traditionnel seul. Nous pensons toujours que cela vaut la peine d’y aller; nous le considérons comme le résultat idéal car il s’agit d’un médicament oral, pris une ou deux fois par jour.

Mais pour les patients qui ne répondent pas bien à cette classe de médicaments, essayer ce traitement prolonge la maîtrise de leurs symptômes. Ce serait merveilleux si nous pouvions identifier ces patients au moment du diagnostic, car nous pourrions ainsi commencer plus tôt les thérapies les plus susceptibles de les aider.

Pourquoi votre nouvelle étude était-elle importante ?

Nous avons examiné le modèle d’activité des gènes au moment du diagnostic dans les tissus de patients atteints de colite ulcéreuse. Nous nous sommes concentrés sur les gènes impliqués dans la réponse immunitaire dans la muqueuse du côlon et avons essayé d’utiliser ces informations pour prédire qui répondra aux médicaments à base de 5-aminosalicilate.

Nous avons constaté que lorsque nous combinons les informations sur l’expression génique des patients et les mesures cliniques, telles que leur taux d’hémoglobine, qui mesure l’anémie, ainsi que la gravité de leurs symptômes au moment du diagnostic, nous prédisons mieux qui aura besoin d’un traitement intensifié. Cela améliore notre méthode actuelle d’identification des personnes qui ont besoin d’une thérapie plus intense, qui nécessite d’attendre quatre semaines après le diagnostic pour voir comment va un patient.

Comment les enfants et les familles bénéficieraient-ils d’une telle prédiction ?

Les familles peuvent se sentir découragées à l’idée d’essayer un médicament qui n’a que 30 à 40 % de chances d’être efficace. Si nous pouvions dire : « Pour votre enfant, il y a 60 % de chances que cela fonctionne », ce serait énorme. Alternativement, si nous savons qu’un patient n’a que 10% de chances de réussir avec un médicament particulier, nous essaierons probablement quelque chose de différent.

Nous devons valider davantage les résultats de l’étude, mais une fois cela fait, nous pensons que cela épargnera aux patients des traitements plus longs ou répétés de corticostéroïdes, qui ont plus de toxicité plus nous les utilisons longtemps, et les aidera à reprendre une vie normale plus tôt.

En fin de compte, nous avons besoin de meilleurs outils pour choisir parmi une liste croissante de thérapies efficaces, afin que nous comprenions non pas ce qui est efficace pour 50 % des patients, mais ce qui sera efficace pour le patient en face de moi. Cela nous rapproche de la médecine de précision.

Vous avez mesuré les niveaux d’activité de gènes spécifiques liés aux résultats de la maladie des patients. Quelles connaissances avez-vous acquises sur la biologie de la colite ulcéreuse ?

Un gène qui nous a aidés à prédire les résultats, appelé IL13RA2, a une activité accrue dans les cas plus graves de colite ulcéreuse. Les données de notre cohorte pédiatrique confirment ce qui avait été observé dans les études sur le même gène chez l’adulte. Ce gène semble être actif dans des cellules appelées fibroblastes, qui peuvent interagir avec les cellules immunitaires tapissant l’intestin. Nous avons encore beaucoup de travail à faire pour comprendre comment cette interaction entraîne la réfractaire à la maladie, qui est une mauvaise réponse au traitement.

Nous sommes encore plus enthousiasmés par les nouvelles découvertes liées à un autre gène, le RORC, dont nous pensions qu’il aurait une activité plus élevée dans la colite ulcéreuse en raison de son rôle dans les réponses immunitaires de la maladie. Étonnamment, nous avons constaté que ses niveaux étaient plus faibles chez les patients dont les résultats étaient moins bons, y compris les résultats les plus médiocres de l’ablation chirurgicale de leur côlon. C’était vraiment déroutant.

Avec des techniques qui nous permettent d’examiner des tissus spécifiques et des cellules individuelles, nous avons constaté que ce signal RORC faible ne provenait pas des cellules immunitaires, où nous pensons généralement que le gène fonctionne, mais des cellules épithéliales tapissant l’intestin. C’est très surprenant pour nous, et cela ouvre la porte à une future piste d’investigation.

Tous nos traitements pour la colite ulcéreuse sont dirigés vers la réponse immunitaire ; aucun traitement existant ne vise à améliorer la santé des cellules qui tapissent le côlon. Mais pour qu’un côlon atteint de colite ulcéreuse guérisse, ces cellules doivent se repeupler. Notre prochain objectif est de comprendre comment maintenir la cicatrisation de la muqueuse intestinale, puis de développer des thérapies pour soutenir ce processus.

Image par explosion

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