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La thérapie combinée de médicaments chez la souris bloque la résistance aux médicaments et arrête la croissance tumorale – Washington University School of Medicine à St. Louis

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Peut conduire à de meilleurs traitements pour la forme la plus mortelle de cancer du poumon

Simone Hausmann et Pawel Mazur

Une combinaison expérimentale de deux médicaments arrête la progression du cancer du poumon à petites cellules, la forme la plus mortelle de cancer du poumon, selon une étude menée sur des souris par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis, de l’Université Grenoble Alpes à Grenoble, France, et L’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston.

L’un des médicaments, le cyclophosphamide, est un médicament de chimiothérapie périmé autrefois utilisé pour traiter le cancer du poumon à petites cellules. Il a été déplacé au profit des médicaments à base de platine dans les années 1980. Les deux types de médicaments fonctionnent au début, mais s’essoufflent après quelques mois à mesure que le cancer développe une résistance. Les médicaments à base de platine sont devenus la norme de soins principalement parce qu’ils provoquent moins d’effets secondaires, mais ils n’ont pas sensiblement amélioré le pronostic. Aujourd’hui, le patient type survit moins d’un an et demi après le diagnostic.

Dans cette étude, cependant, les chercheurs ont montré que les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules résistent au cyclophosphamide en activant un processus de réparation spécifique, et ont démontré que jeter une clé dans le processus de réparation rend le médicament beaucoup plus efficace, du moins chez la souris. Les résultats, disponibles en ligne dans Cancer Discovery, suggèrent une voie vers de meilleures thérapies pour l’une des formes de cancer les moins traitables.

“Le cancer du poumon à petites cellules a une option de traitement – la chimiothérapie à base de platine – et cela ajoute peut-être deux à six mois de vie”, a déclaré le co-auteur principal Nima Mosammaparast, MD, PhDprofesseur agrégé de pathologie et d’immunologie et de médecine à l’Université de Washington, et chercheur à Centre de cancérologie Siteman au Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine. « Le problème, c’est que ces tumeurs réagissent initialement au traitement, mais qu’elles réapparaissent ensuite. Cela n’a pas changé depuis 30 ans. Ces tumeurs sont simplement massivement résistantes à presque tout. Donc, ce que montre cette étude, c’est que nous pouvons réellement combiner une nouvelle cible avec un ancien médicament pour réduire la résistance et potentiellement améliorer le traitement et donner à ces patients une bien meilleure chance.

L’étude s’est faite par hasard. Le co-auteur principal Nicolas Reynoird, PhD, professeur à l’Université Grenoble Alpes, étudie comment la signalisation interne dans les cellules – et la dérégulation de cette signalisation – peut conduire à la progression du cancer et à la résistance aux médicaments. Il y a quelques années, son équipe a découvert qu’une protéine appelée RNF113A pouvait jouer un rôle dans le cancer du poumon à petites cellules, mais les chercheurs n’ont pas pu déterminer ce que faisait cette protéine. Pendant ce temps, Mosammaparast étudiait comment les cellules réparaient l’ADN endommagé. En 2017, il a publié un article dans la revue Nature décrivant comment les cellules cancéreuses réparent une sorte de dommage à l’ADN connu sous le nom de dommage d’alkylation, du genre causé par le cyclophosphamide. Le document a noté que RNF113A joue un rôle dans le processus. Reynoird s’appelait essentiellement Mosammaparast, et les deux se sont associés – avec le co-auteur principal Pawel K. Mazur, PhD, professeur agrégé de radio-oncologie expérimentale au MD Anderson et collaborateur de longue date de Reynoird – pour étudier comment le cancer du poumon à petites cellules les cellules résistent aux dommages de l’alkylation et s’il est possible d’amplifier les effets des médicaments de chimiothérapie alkylants tels que le cyclophosphamide en interférant avec cette résistance.

L’équipe a découvert que RNF113A est régulé par une protéine appelée SMYD3 qui est fortement exprimée dans le cancer du poumon à petites cellules et certains autres cancers. Des niveaux élevés de SMYD3 sont associés à une maladie plus invasive, à une résistance accrue à la chimiothérapie alkylante et à un pronostic plus sombre. Le tissu pulmonaire sain contient très peu de SMYD3, ce qui a conduit les chercheurs à penser que le faire tomber pourrait cibler les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines.

Alors ils ont essayé. Les chercheurs ont créé des modèles murins de maladies humaines en greffant des cellules cancéreuses de deux personnes atteintes d’un cancer du poumon à petites cellules sur des groupes de souris distincts. Un ensemble de cellules provenait d’un patient qui n’avait pas encore été traité, de sorte que les cellules n’avaient pas eu la chance de développer une résistance. L’autre provenait d’un patient qui avait été traité et qui était devenu résistant à la thérapie standard à base de platine.

Toutes les souris ont développé des tumeurs. Lorsque les tumeurs étaient suffisamment grosses, les chercheurs ont traité les souris avec un inhibiteur de SMYD3, le cyclophosphamide, les deux ou une solution inactive. L’inhibition de SMYD3 seul a légèrement ralenti la croissance des tumeurs. Le cyclophosphamide a initialement stoppé la croissance des tumeurs des deux patients, mais les tumeurs ont recommencé à se développer après environ deux semaines, indiquant qu’elles avaient développé une résistance. Cependant, la combinaison des deux médicaments a arrêté les tumeurs dans leur élan. Ils n’ont pas repris leur croissance pendant toute la durée de l’expérience.

“Nous parlons à un certain nombre d’autres groupes de commencer un essai clinique de phase 1 dès que possible”, a déclaré Mosammaparast. « L’un des défis auxquels nous devrons faire face est de convaincre les médecins de revenir à un ancien médicament. Mais la bonne chose à propos de cette stratégie est qu’elle peut fonctionner là où les thérapies actuelles ont échoué. Ce traitement fonctionnait aussi bien contre la tumeur du patient qui avait déjà rechuté sous traitement à base de platine que contre le patient non traité. Les personnes atteintes d’un cancer du poumon à petites cellules ont désespérément besoin de meilleurs traitements, et je suis très enthousiasmé par les possibilités ici.

Lukinović V, Tsao N, Hausmann SC, Roth GS, Ahmad T, Oyeniran C, Brickner JR, Casanova AG, Chuffart F, Benitez AM, Vayr J, Rodell R, Tardif M, Jansen PWTC, Couté Y, Vermeulen M, Hainaut P , Mazur PK, Mosammaparast N, Reynoird N. SMYD3 empêche la sensibilité du cancer du poumon à petites cellules aux dommages d’alkylation par la diaphonie RNF113A méthylation-phosphorylation. Découverte du cancer. 9 août 2022. DOI : 10.1158/2159-8290.CD-21-0205

Cette étude a été soutenue par l’Agence nationale de la recherche (ANR), numéro de subvention ANR-16-CE11-0018 ; l’Institut National du Cancer (INCa), numéro d’octroi PLBIO19-021 ; la Ligue contre le cancer (comité Savoie) ; Agir Pour les Maladies Chroniques; la Fondation ARC, numéro de subvention PJA 20181207702 ; les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, numéros de subvention P01 CA092584, R01 CA193318, R01 CA227001, R01CA236949, R01CA236118 et K99CA255936 ; l’American Cancer Society, numéro de subvention RSG-18-156-01-DMC, le programme d’investissement Siteman ; l’Association américaine pour la recherche sur le cancer, la Fondation de recherche sur les tumeurs neuroendocrines ; le programme de recherche sur le cancer évalué par les pairs du département américain de la Défense, numéro de prix CA181486 ; L’Université du Texas NIH SPORE dans la subvention d’amélioration de carrière dans le cancer du poumon, numéro P50CA070907 ; la Fondation de la famille Andrew Sabin ; l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas, numéro de subvention RR160078 ; le laboratoire Vermeulen fait partie de l’Institut Oncode, qui est en partie financé par la Société néerlandaise du cancer (KWF) ; les expériences protéomiques ont été en partie soutenues par ProFI, numéro de subvention ANR-10-INBS-08-01 ; la Fondation allemande pour la recherche (Deutsche Forschungsgemeinschaft), numéro de bourse HA8434/1-1 ; et la Fondation française pour la recherche médicale (FRM), numéro de bourse SPF201809006930.

À propos de la faculté de médecine de l’Université de Washington

Médecine WashU est un chef de file mondial en médecine universitaire, y compris la recherche biomédicale, les soins aux patients et les programmes éducatifs avec 2 700 professeurs. Son portefeuille de financement de la recherche des National Institutes of Health (NIH) est le quatrième en importance parmi les facultés de médecine américaines, a augmenté de 54 % au cours des cinq dernières années et, avec l’investissement institutionnel, WashU Medicine consacre plus d’un milliard de dollars par an à la recherche fondamentale et clinique. innovation et formation. La pratique de sa faculté se classe régulièrement parmi les cinq meilleures du pays, avec plus de 1 790 médecins du corps professoral exerçant dans plus de 60 sites et qui font également partie du personnel médical de Barnes-juif et St.Louis Children’s hôpitaux de Soins de santé BJC. WashU Medicine a une histoire riche en formation MD / PhD, a récemment consacré 100 millions de dollars aux bourses et au renouvellement des programmes d’études pour ses étudiants en médecine, et abrite des programmes de formation de premier ordre dans chaque sous-spécialité médicale ainsi que la physiothérapie, l’ergothérapie et l’audiologie et sciences de la communication.


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