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Le système d’administration de médicaments offre de l’espoir pour le traitement des maladies génétiques – Harvard Gazette

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Une équipe de chercheurs dirigée par des scientifiques de Harvard et du Broad Institute a mis au point un nouveau système d’administration de médicaments utilisant des particules virales sans ADN (eVLP) capables de modifier les gènes associés à un taux de cholestérol élevé et de restaurer partiellement la vision chez la souris.

Parce que les eVLP permettent de sécuriser in vivo livraison d’agents d’édition de gènes que certaines méthodes cliniques avec des efficacités comparables ou supérieures, cette nouvelle plate-forme promet d’être en mesure de fournir des macromolécules thérapeutiques avec moins de risque d’édition hors cible ou d’intégration d’ADN.

Dans l’article, publié dans Cell, les chercheurs détaillent comment ils ont développé des particules de type virus pour fournir des éditeurs de base, des protéines qui effectuent des modifications programmables d’une seule lettre dans l’ADN et la nucléase CRISPR-Cas9, une protéine qui coupe l’ADN à des sites ciblés dans le génome. Les auteurs ont identifié des facteurs qui influencent l’efficacité de l’administration de particules pseudo-virales et ont démontré que l’ingénierie de ces particules peut surmonter de multiples limites structurelles à leur puissance. Les eVLP de l’équipe sont les premières particules de type viral à fournir des niveaux thérapeutiques d’éditeurs de base à une variété de types de cellules chez les animaux adultes.

“La livraison de macromolécules thérapeutiques dans les cellules de mammifères chez les animaux, et éventuellement chez les patients, est l’un des défis les plus importants des sciences de la vie”, a déclaré l’auteur principal de l’article, David Liu, professeur Thomas Dudley Cabot des sciences naturelles et un noyau membre du corps professoral du Broad. « Il y a souvent une très forte dénivellation entre in vitro et in vivo livraison, nous avons donc décidé très tôt que notre nouvelle technologie de livraison devrait montrer une bonne efficacité dans les modèles animaux.

Ce travail a été dirigé par des membres du laboratoire de Liu, dont le boursier postdoctoral Samagya Banskota, et Aditya Raguram, étudiant en biologie chimique à la Graduate School of Arts and Sciences, en collaboration avec des équipes de recherche dirigées par Krzysztof Palczewski à UC Irvine, et Kiran Musunuru à l’Université de Pennsylvanie.

Ce nouveau système de livraison trouve une nouvelle utilisation pour les particules de type virus et s’appuie sur le succès des éditeurs de base, que le laboratoire Liu a développés en 2016, pour réécrire des bases d’ADN individuelles telles que les mutations qui causent des milliers de maladies génétiques.

Les particules de type virus ont longtemps été étudiées comme vecteurs de médicaments. Parce qu’ils peuvent transporter une cargaison moléculaire et manquer de matériel génétique viral, ils sont capables d’exploiter l’efficacité et les avantages de ciblage tissulaire de l’administration virale sans les inconvénients de l’utilisation de virus réels, qui peuvent insérer leur matériel génétique dans le génome d’une cellule et potentiellement provoquer le cancer et d’autres maladies. Cependant, les stratégies de délivrance de VLP existantes ont eu une efficacité thérapeutique limitée in vivo.

L’équipe a identifié les limites de livraison et a systématiquement conçu les composants des VLP pour surmonter les goulots d’étranglement liés à l’emballage, à la libération et à la localisation des cargaisons. Ce faisant, ils ont développé des eVLP de quatrième génération qui emballaient 16 fois plus de protéines cargo que les conceptions précédentes et permettaient une augmentation de huit à 26 fois de l’efficacité de l’édition dans les cellules et les animaux.

L’équipe a testé son système eVLP optimisé pour fournir des éditeurs de base au foie chez la souris, où ils ont efficacement édité un gène qui peut abaisser les niveaux de « mauvais » cholestérol. Une seule injection d’eVLP a entraîné une modification moyenne de 63 % du gène cible et une baisse de 78 % de ses niveaux de protéines, ce qui réduit considérablement le risque de maladie coronarienne.

“La cible du cholestérol est particulièrement intéressante car elle ne concerne pas seulement les patients atteints d’une maladie génétique rare”, a déclaré Raguram. “Nous espérons qu’il s’agit d’un exemple d’édition du génome pouvant bénéficier à une large population, car les niveaux de cholestérol ont un impact sur la santé de milliards de personnes.”

Les chercheurs ont également utilisé une seule injection d’eVLP pour corriger une mutation pathogène chez des souris atteintes d’un trouble rétinien génétique, entraînant une restauration partielle de la vision.

À l’avenir, Banskota est optimiste sur le fait que les eVLP seront utilisés assez facilement par les scientifiques en raison de la simplicité et de la polyvalence relatives du système.

“Parce que notre système est relativement simple et facile à concevoir, il permet à d’autres scientifiques d’adopter et de développer rapidement cette technologie”, a déclaré Banskota. « En plus de transporter des éditeurs de gènes, les eVLP ont la capacité de transporter d’autres macromolécules avec un grand potentiel thérapeutique.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, la Fondation Bill & Melinda Gates et le Howard Hughes Medical Institute.

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