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Les tumeurs du sarcome des tissus mous cooptent les cellules immunitaires pour passer à l’attaque

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Fibrosarcome, tumeur maligne des fibroblastes
Fibrosarcome, tumeur maligne des fibroblastes, l’un des sarcomes des tissus mous, micrographie lumineuse, photo au microscope. [Credit: Dr_Microbe/Getty Images]

Les scientifiques du centre médical Cedars-Sinai ont découvert que certains types de tissus mous très agressifs sarcome les tumeurs créent des niveaux élevés de facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF), une protéine qui bloque normalement la croissance tumorale. Mais au lieu de bloquer le cancer, le MIF fait le contraire dans ces sarcomes, conduisant finalement à la croissance tumorale. Une étude décrivant la découverte, menée par des chercheurs du Cedar-Sinai Cancer Center, a été publiée dans Rapports de cellule.

Le sarcome des tissus mous est un type rare de cancer qui se forme dans les muscles, la graisse, les vaisseaux sanguins, les nerfs, les tendons et la muqueuse articulaire. Il survient le plus souvent dans les bras, les jambes et l’abdomen et tue plus de 5 000 personnes aux États-Unis chaque année, selon l’American Cancer Society. Malheureusement, la norme de soins pour le traitement de ces sarcomes des tissus mous récurrents et agressifs est largement infructueuse.

“Le ciblage des composants du microenvironnement tumoral s’est révélé prometteur pour de nombreuses tumeurs solides, mais n’a été que marginalement évalué pour le sarcome, en partie parce que la connaissance de la composition du microenvironnement du sarcome est limitée”, ont écrit les auteurs.

Pour en savoir plus sur le microenvironnement de ces cancers, les chercheurs ont étudié une variété d’échantillons de sarcome des tissus mous chez l’homme et des souris de laboratoire. Ils ont noté que ces tumeurs présentent un niveau élevé de cellules myéloïdes, des cellules qui fonctionnent normalement pour détecter les agents pathogènes et initier une réponse immunitaire.

“Il était frappant qu’un si grand pourcentage des cellules immunitaires soient des cellules myéloïdes, et nous avons pensé que puisqu’elles ne tuaient évidemment pas les cellules tumorales, elles devaient faire quelque chose pour favoriser la croissance tumorale”, a déclaré Stephen Shiao, MD, PhD. , directeur de division de la Division de radiobiologie, co-responsable du programme d’oncologie translationnelle et co-auteur de l’étude. “Et en effet, notre analyse d’échantillons de tumeurs a montré que de nombreuses cellules myéloïdes avaient adopté une fonction de promotion de la tumeur.”

Les cellules myéloïdes sont les composants immunitaires les plus abondants des sarcomes ainsi que de nombreuses tumeurs épithéliales, dans lesquelles elles deviennent des macrophages associés aux tumeurs (TAM). “Alors qu’en principe, les macrophages pourraient avoir des propriétés anti-tumorigènes, le microenvironnement tumoral remodèle de manière critique les activités des TAM de sorte qu’ils contribuent positivement à la croissance tumorale”, ont écrit les auteurs, en créant un microenvironnement immunosuppresseur, favorisant l’angiogenèse et en libérant des métabolites. qui sont récemment apparus comme des moteurs de la pharmacorésistance.

Pour en savoir plus, les chercheurs ont mené une caractérisation complète du séquençage d’ARN unicellulaire des macrophages associés au sarcome et de leurs programmes d’expression, y compris les mécanismes d’interaction avec les cellules tumorales.

Lors de l’évaluation des protéines excrétées par le cancer et les récepteurs des cellules myéloïdes, ils ont découvert que la voie MIF était fortement régulée positivement dans certains types de macrophages présents dans la tumeur du sarcome. D’autres études, dont la Atlas du génome du canceront montré que les cancers avec un MIF élevé sont associés à des pronostics plus sombres mais n’ont pas découvert de mécanisme pour cela.

“Les cellules de sarcome utilisent le MIF pour interagir avec les macrophages exprimant le récepteur CD74 sur les cellules myéloïdes pour faire passer leur état d’activation à un potentiel pro-tumorigène”, ont écrit les auteurs. En bref, les cellules myéloïdes possédaient des récepteurs pour détecter les protéines MIF, ce qui leur permettait de changer de biologie et de favoriser, plutôt que de bloquer, la croissance tumorale.

Lorsque les chercheurs ont généré des tumeurs à partir de cellules cancéreuses qui n’exprimaient pas le MIF, les tumeurs étaient plus petites et les cellules myéloïdes étaient capables de pénétrer dans les tumeurs et de contrôler la croissance tumorale. Leur équipe a observé que le blocage de l’expression du MIF favorisait l’accumulation de macrophages aux profils inflammatoires et présentateurs d’antigènes. Les auteurs supposent que soit les cellules myéloïdes ont attaqué directement les tumeurs, soit elles auraient pu activer d’autres cellules immunitaires pour le faire.

“Ce travail identifie l’axe MIF/CD74 comme un déterminant essentiel de la composition du microenvironnement tumoral dans le sarcome”, ont noté les auteurs, suggérant que ces informations pourraient être utilisées pour créer de nouvelles thérapies qui remodèlent le microenvironnement du sarcome. Ils suggèrent qu’un médicament conçu pour empêcher les cellules cancéreuses d’exprimer le MIF pourrait être évalué en combinaison avec des thérapies existantes pour voir s’il améliore les résultats.

“La majorité des études en biologie du cancer et en immunothérapie ont été réalisées sur le carcinome, le type de cancer le plus courant”, a déclaré l’auteur principal Jlenia Guarnerio, PhD. « Beaucoup de travail a été fait pour décrire quels types de cellules immunitaires infiltrent ces tumeurs et comment les cellules de carcinome interagissent avec les cellules immunitaires, mais il n’y a presque aucune recherche sur les sarcomes. Nous devons poursuivre notre enquête afin de comprendre les rôles de nombreuses autres cellules – les cellules T et les cellules B, par exemple – et comment tous les acteurs travaillent ensemble.

L’équipe travaille maintenant en laboratoire et avec des partenaires extérieurs pour développer des composés ciblés MIF.

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