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Nirmatrelvir oral pour les adultes non hospitalisés à haut risque atteints de Covid-19

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Les patients

Randomisation, affectations de traitement et suivi.

Les patients ont été recrutés jusqu’au 9 décembre 2021 aux États-Unis (105 sites), en Bulgarie (30 sites), en Afrique du Sud (28 sites), au Brésil (26 sites), en Inde (19 sites), au Mexique (18 sites), en Ukraine (17 sites), Turquie (16 sites), Japon et Espagne (10 sites chacun), Russie (9 sites), Argentine et Colombie (8 sites chacun), Pologne et Corée du Sud (7 sites chacun), Hongrie (6 sites) , Taïwan (5 sites), Malaisie et République tchèque (4 sites chacun), Thaïlande et Porto Rico (3 sites chacun).

Entre le 16 juillet et le 9 décembre 2021, un total de 2246 patients ont été recrutés sur 343 sites dans le monde ; 1120 ont reçu le nirmatrelvir plus le ritonavir et 1126 ont reçu le placebo (Figure 1). Sur les 2246 patients, 2102 ont terminé le suivi de sécurité (jour 34) ; aucun patient n’avait terminé le suivi à long terme au moment de cette analyse (c’est-à-dire jusqu’à la semaine 24).

Caractéristiques démographiques et cliniques des patients (population d’analyse complète).

Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux groupes (Tableau 1) et étaient largement représentatifs de la population de patients attendue (tableau S3). L’âge médian était de 46 ans; 1 148 patients (51,1 %) étaient des hommes, et 1 607 (71,5 %) et 315 (14,0 %) étaient blancs et asiatiques, respectivement. Les caractéristiques pré-spécifiées et les conditions coexistantes les plus courantes associées à un risque de progression vers un Covid-19 sévère au départ étaient un IMC de 25 ou plus (1807 patients [80.5%]), tabagisme actuel (876 [39.0%]), et l’hypertension (739 [32.9%]); 1370 patients (61,0%) présentaient au moins deux de ces caractéristiques ou conditions coexistantes. La plupart des patients (2106 [93.8%]) n’avaient pas reçu ou ne devaient pas recevoir d’anticorps monoclonaux pour le traitement Covid-19 lors de la randomisation, et 1489 (66,3 %) ont reçu la première dose du médicament à l’essai ou du placebo dans les 3 jours suivant l’apparition des symptômes. Avant de recevoir le médicament à l’essai ou le placebo, 4 patients avaient reçu des anticorps monoclonaux pour le traitement du Covid-19 (3 ​​dans le groupe nirmatrelvir et 1 dans le groupe placebo).

Efficacité

Dans l’analyse intermédiaire prévue des patients traités dans les 3 jours suivant l’apparition des symptômes (population en intention de traiter modifiée, comprenant 774 des 1361 patients dans la population d’analyse complète), un nombre significativement moins élevé de receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir ont été hospitalisés ou liés au Covid-19 décès au jour 28 (3 patients sur 389 [0.77%]; 0 décès) que les receveurs du placebo (27 sur 385 [7.01%]; 7 décès), une différence de -6,32 points de pourcentage (IC à 95 %, -9,04 à -3,59 ; P<0,001). La réduction du risque relatif était de 89,1 %.

Efficacité du nirmatrelvir plus ritonavir (NMV-r) dans la prévention des hospitalisations ou des décès liés au Covid-19, quelle qu’en soit la cause, jusqu’au jour 28.

Le panneau A montre les résultats d’efficacité chez les patients qui ont été traités dans les 3 jours et dans les 5 jours après l’apparition des symptômes et qui n’ont pas reçu ou ne devaient pas recevoir d’anticorps monoclonaux thérapeutiques Covid-19 lors de la randomisation. Le temps moyen à risque pour un événement a été calculé comme le temps jusqu’au premier événement ou comme le temps jusqu’au dernier jour de participation ou au jour 28, selon la première éventualité. Le suivi moyen de l’étude a été calculé comme le temps écoulé jusqu’au dernier jour de participation ou au jour 28, selon la première éventualité. Le panneau B montre le pourcentage cumulé de patients hospitalisés ou décédés liés au Covid-19, quelle qu’en soit la cause, jusqu’au jour 28 parmi les patients traités dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes. Le pourcentage cumulé a été estimé pour chaque groupe de traitement en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. L’encart montre les mêmes données sur un axe y développé. Le panneau C montre une analyse de sous-groupe des différences des proportions de patients traités dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes qui ont subi une hospitalisation ou un décès lié au Covid-19, quelle qu’en soit la cause, jusqu’au jour 28, estimés pour chaque groupe de traitement avec l’utilisation de la méthode Kaplan-Meier . Les valeurs P sont basées sur une approximation normale des données. Les populations étudiées sont décrites dans le tableau S2.

Dans l’analyse finale des patients qui ont commencé le traitement dans les 3 jours après l’apparition des symptômes et qui n’ont pas reçu d’anticorps monoclonaux (population en intention de traiter modifiée, comprenant 1379 des 2246 patients dans la population d’analyse complète), 5 des 697 patients (0,72 % ) dans le groupe nirmatrelvir et 44 sur 682 (6,45 %) dans le groupe placebo ont été hospitalisés pour Covid-19 ou sont décédés de toute cause jusqu’au jour 28 (Figure 2A). Avec l’utilisation de la méthode de Kaplan-Meier, les taux d’événements estimés d’hospitalisation ou de décès liés au Covid-19, quelle qu’en soit la cause, à 28 jours étaient de 0,72 % et 6,53 % dans les groupes nirmatrelvir et placebo, respectivement, ce qui correspond à une différence de -5,81 points de pourcentage (IC à 95 %, -7,78 à -3,84 ; P<0,001) et une réduction de 88,9 % du risque relatif d'hospitalisation ou de décès lié au Covid-19, quelle qu'en soit la cause. Neuf décès ont été rapportés dans le groupe placebo et aucun dans le groupe nirmatrelvir.

Une fois que les résultats de l’analyse primaire se sont révélés significatifs, la première analyse secondaire clé a été effectuée parmi les patients qui ont commencé le traitement dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes pour évaluer l’hospitalisation pour Covid-19 ou le décès quelle qu’en soit la cause. Dans l’analyse finale de cette population, 8 des 1039 patients (0,77 %) du groupe nirmatrelvir et 66 des 1046 (6,31 %) du groupe placebo ont été hospitalisés pour Covid-19 ou sont décédés de toute cause jusqu’au jour 28 (P<0,001 ), correspondant à une réduction du risque relatif de 87,8 % (Figures 2A et 2B).

Lorsque 139 patients qui ont reçu ou devaient recevoir un traitement par anticorps monoclonaux ont été inclus dans l’évaluation (6,25 % de la population totale d’analyse), les hospitalisations dues au Covid-19 ou les décès de toute cause étaient de 0,81 % et 6,10 % dans le nirmatrelvir et le placebo groupes, respectivement (tableau S4). Les résultats des analyses de sous-groupes étaient cohérents, quels que soient l’âge, le sexe, la race, l’IMC, le statut sérologique initial, la charge virale, les affections coexistantes ou le nombre d’affections coexistantes au départ (Figure 2C et Fig. S2A à C).

Charge virale

Modification de la ligne de base dans le journaldix-Charge virale transformée au fil du temps (population en intention de traiter modifiée).

Le panneau A montre la variation moyenne ajustée de la charge virale par rapport au départ chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament ou du placebo, ont eu au moins une visite entre le jour 1 et le jour 28, n’ont pas reçu ou ne devaient pas recevoir au départ ont reçu un traitement par anticorps monoclonaux thérapeutiques contre le Covid-19 et ont été traités dans les 3 jours suivant le début du Covid-19 (population en intention de traiter modifiée). Le panneau B montre les résultats pour le sous-groupe de patients dont le statut sérologique initial pour le SRAS-CoV-2 était négatif, et le panneau C montre les résultats pour le sous-groupe de patients dont le statut sérologique initial pour le SRAS-CoV-2 était positif. Le panneau D montre les résultats chez les patients dont la charge virale initiale était supérieure à 104 copies par millilitre, et le panneau E montre les résultats chez les patients dont la charge virale initiale était supérieure à 10sept copies par millilitre. Les patients étaient exclus de l’analyse si la charge virale n’était pas détectée ou si les données sur la charge virale de base étaient manquantes. Les résultats obtenus avec des écouvillons non validés ont également été exclus. Les résultats ont été obtenus à l’aide d’une analyse à effets mixtes et à mesures répétées du modèle de covariance. Les interactions de traitement, de visite et de visite par traitement étaient des effets fixes dans l’analyse. La région géographique, le statut sérologique initial du SRAS-CoV-2, la charge virale initiale et le site d’échantillonnage nasopharyngé étaient des covariables, et le participant était un effet aléatoire.

Les données sur la charge virale du SRAS-CoV-2 recueillies au départ et au jour 5 ont été évaluées chez 1574 patients (c’est-à-dire chez 70 % des 2246 patients). Après ajustement en fonction de la charge virale initiale, du statut sérologique et de la région géographique, le nirmatrelvir plus le ritonavir ont réduit la charge virale au jour 5 d’une moyenne ajustée (± SE) de 0,868 ± 0,105 log supplémentairedix copies par millilitre (IC à 95 %, -1,074 à -0,6615 ; P<0,001) lorsque le traitement a été initié dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, une diminution de la charge virale d'un facteur 10 par rapport au placebo, et 0,695±0,085 logdix copies par millilitre (IC à 95 %, -0,861 à -0,530 ; P<0,001) lorsque le traitement a été instauré dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes (Figure 3A et figure S3A). Lorsque les patients qui ont reçu ou devaient recevoir des anticorps monoclonaux pour le traitement Covid-19 ont été inclus dans l’analyse, le nirmatrelvir plus ritonavir a montré un effet antiviral similaire (le nirmatrelvir plus ritonavir a réduit la charge virale au jour 5 de 0,689 ± 0,082 log supplémentairedix copies par millilitre ; IC à 95 %, -0,849 à -0,529 par rapport au placebo) (Fig. S4). Les résultats des analyses de sous-groupes étaient cohérents avec ceux de la population globale, indépendamment de la charge virale initiale et du statut sérologique (Figure 3B à E et Fig. S3B à E). L’analyse préliminaire de 731 échantillons appariés du jour 1 et du jour 5 avec les données de séquençage disponibles ne suggère aucune association significative entre Mpro mutations et échec thérapeutique.

Sécurité

Résumé des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l’arrêt jusqu’au jour 34 (population d’analyse de l’innocuité).

L’incidence des événements indésirables survenus pendant ou après la période de traitement était similaire chez les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir (22,6 %) et les receveurs de placebo (23,9 %) (Tableau 2). Les événements de ce type les plus fréquemment rapportés (affectant au moins 1 % des patients) – à la fois les événements considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament ou au placebo assigné et ceux considérés comme non liés – chez les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir étaient la dysgueusie (5,6 % , par rapport à 0,3 % des receveurs du placebo), diarrhée (3,1 % contre 1,6 %), fibrine -augmentation des dimères (1,9 % contre 2,8 %), augmentation de l’alanine aminotransférase (1,5 % contre 2,4 %), céphalées (1,4 % contre 1,3 %), diminution de la clairance rénale de la créatinine (1,4 % contre 1,6 %), nausées (1,4 % vs 1,7 %), et des vomissements (1,1 % vs 0,8 %) ; ces événements indésirables n’étaient pas graves, étaient pour la plupart de grade 1 ou 2 et résolus (Tableau S5).

Les événements indésirables considérés par l’investigateur du site comme étant liés au médicament à l’essai ou au placebo étaient plus fréquents chez les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir (7,8 %) que chez les receveurs du placebo (3,8 %). Cette différence a été largement attribuée à la dysgueusie (4,5 % contre 0,2 %) et à la diarrhée (1,3 % contre 0,2 %), qui étaient les seuls événements indésirables liés au traitement signalés chez au moins 1 % des receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir ; la majorité de ces événements ont été résolus et étaient de grade 1 ou 2, à l’exception d’un cas de dysgueusie de grade 3. Les pourcentages étaient inférieurs et similaires entre les groupes pour les événements de grade 3 (nirmatrelvir plus ritonavir, 0,5 % ; placebo, 0,4 %) et de grade 4 (nirmatrelvir plus ritonavir, 0 ; placebo, < 0,1 %).

Les patients qui ont reçu le nirmatrelvir plus le ritonavir ont signalé moins d’effets indésirables de grade 3 ou 4 que ceux ayant reçu le placebo (4,1 % contre 8,3 %), moins d’effets indésirables graves (1,6 % contre 6,6 %) et moins d’effets indésirables entraînant l’arrêt du médicament ou placebo (2,1 % contre 4,2 %) (Tableau 2). Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés (ceux survenant chez au moins 2 patients) chez les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir étaient la pneumonie Covid-19 (6 patients [0.5%]contre 37 [3.3%] dans le groupe placebo), Covid-19 (2 patients [0.2%]contre 8 [0.7%]) et diminution de la clairance rénale de la créatinine (2 patients [0.2%]contre 3 [0.3%]); aucun n’a été considéré par l’investigateur comme étant lié au nirmatrelvir ou au placebo (Tableau S6). Jusqu’au jour 34, aucun événement indésirable grave n’a entraîné de décès chez les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir ; il y a eu 13 décès parmi les receveurs du placebo, et tous les décès étaient liés au Covid-19 (pneumonie Covid-19, 8 patients ; Covid-19, 3 patients ; pneumonite, 1 patient ; et insuffisance respiratoire aiguë, 1 patient). Les événements indésirables qui ont conduit à l’arrêt du médicament à l’essai ou du placebo chez plus d’un patient dans l’un ou l’autre groupe de traitement (énumérés par ordre de fréquence dans les groupes de traitement) étaient la pneumonie Covid-19, les nausées, la diminution de la clairance rénale de la créatinine, les vomissements, le Covid-19, diminution du taux de filtration glomérulaire, pneumonie, pneumonite, diminution du nombre de globules blancs et dysgueusie. Parmi les receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir qui ont arrêté le médicament en raison d’un événement indésirable, les événements étaient pour la plupart légers à modérés (grade 1 ou 2) et étaient résolus ou résolus au moment de cette analyse. Douze patients ont eu un événement indésirable engageant le pronostic vital (grade 4) (2 receveurs de nirmatrelvir plus ritonavir et 10 receveurs de placebo). Peu d’événements (≤ 0,8 %) entraînant l’arrêt du médicament ou du placebo dans l’un ou l’autre des groupes de traitement ont été considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament ou au placebo à l’essai.

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