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Repenser les origines de la paralysie cérébrale | École de médecine de Harvard

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La paralysie cérébrale, ou CP, a été largement considérée comme le résultat d’une privation périnatale d’oxygène ou d’autres facteurs liés à la naissance comme la prématurité.

“En PC, la première chose qui vient à l’esprit de nombreux médecins est une blessure à la naissance ou une asphyxie”, a déclaré Siddharth Srivastava, professeur adjoint de neurologie à la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, spécialisé dans les troubles neurogénétiques. “Cette idée est devenue omniprésente, à la fois dans la formation en neurologie et en orthopédie et parmi le grand public.”

Pour beaucoup d’enfants, c’est vrai. Mais sur plus de 700 000 personnes aux États-Unis diagnostiquées avec une PC, environ 20 % n’ont aucune explication claire sur l’origine de la maladie.

Maintenant, une étude unique en son genre menée par Srivastava et ses collègues a révélé que jusqu’à 1 patient sur 4 atteint de paralysie cérébrale avait une maladie génétique sous-jacente.

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Les résultats, publiés le 24 janvier dans Annales de neurologie clinique et translationnelleont le potentiel de changer l’approche des soins aux patients.

Benjamin Rivageprofesseur agrégé HMS de chirurgie orthopédique et codirecteur du Cerebral Palsy and Spasticité Center au Boston Children’s, est enthousiasmé par les implications de l’étude en matière de recherche.

“Historiquement, les cliniciens ont attribué le diagnostic de CP à de nombreux enfants qui présentent des éléments de raideur musculaire et de retard de développement sans vraiment en comprendre la cause”, a-t-il déclaré. “Nous pouvons maintenant enquêter sur ces causes avec beaucoup plus de détails.”

Se concentrer sur les contributeurs génétiques à la CP devrait aider les médecins à poser des diagnostics plus spécifiques et pourrait conduire à de nouveaux plans de traitement pour certains patients, a déclaré le co-auteur principal Annapurna PoduriHMS professeur de neurologie à Boston Children’s.

“Nous avons maintenant les connaissances scientifiques pour poursuivre un diagnostic précis pour les enfants atteints de PC qui n’est pas seulement descriptif, mais qui fournit des réponses et peut ouvrir une porte au traitement de certaines des conditions sous-jacentes que nous découvrons”, a-t-elle déclaré.

Les résultats pourraient également atténuer les sentiments de culpabilité qui sont parfois associés au diagnostic de PC d’un enfant. L’idée que les facteurs de naissance sont la cause de la PC a conduit certaines familles à se sentir fautives. Les parents se demandent souvent si quelque chose qui s’est passé pendant la grossesse a causé la maladie de leur enfant.

“La mère d’un adulte atteint de paralysie cérébrale nous a dit que son diagnostic génétique l’avait absous de plus de trois décennies de culpabilité”, a déclaré Srivastava, qui est également neurologue au Centre de paralysie cérébrale et de spasticité. “De nombreuses familles ont senti qu’elles avaient enfin un sentiment de fermeture.”

Découvertes génétiques dans la paralysie cérébrale

Grâce à l’initiative génomique Children’s Rare Disease Cohorts, l’équipe de recherche a séquencé l’ADN de 50 patients atteints de PC. L’âge moyen des patients était de 10 ans. Tous ont eu des examens cliniques et des IRM cérébrales.

Les patients se répartissaient en trois groupes.

  • 20 présentaient un facteur de risque connu de PC, comme la prématurité, un saignement cérébral ou une asphyxie ou hypoxie périnatale.
  • 24 n’avaient aucun facteur de risque connu de CP.
  • Cinq étaient des « mascarades CP » – répondant à la plupart des critères de CP mais dont l’état se détériorait. (Par définition, la PC est une maladie qui ne progresse pas.)

“Nous voulions refléter l’éventail des patients que nous voyons”, a expliqué Srivastava.

Dans l’ensemble, le séquençage a identifié des variantes génétiques causales ou «probablement causales» chez 13 patients, soit 26%. Le rendement le plus élevé était chez les mascarades CP, signalant des mutations chez trois des cinq patients, soit 60%. Viennent ensuite les patients atteints de CP et sans facteurs de risque connus : sept sur 24, soit 29 %, avaient une cause génétique.

Étonnamment, le séquençage a également identifié des mutations chez trois des 20 patients, soit 15 %, présentant des facteurs de risque de CP établis. L’un d’entre eux souffrait d’une maladie génétique rare qui prédispose à un AVC précoce et deux souffraient d’affections génétiques non associées auparavant à la PC.

“Ces trois patients sont particulièrement intrigants”, a déclaré le premier auteur Maya Chopra, directeur de la médecine génomique translationnelle au Rosamund Stone Zander Translational Neuroscience Center du Boston Children’s. « Des troubles génétiques auraient-ils pu les rendre plus vulnérables aux lésions cérébrales précoces ? Nous avons beaucoup à apprendre sur l’interaction entre les variantes génétiques rares et les événements périnataux dans le développement de la PC.

Implications d’un diagnostic génétique dans la PC

Dans certains cas, les découvertes génétiques ont entraîné des changements dans le plan de soins du patient.

L’un avait une mutation dans un gène lié à un trouble métabolique et a été référé à la clinique du métabolisme. Un autre a été référé pour des évaluations oculaires et rénales basées sur sa mutation. Un troisième avait une mutation liée à un trouble neurologique évolutif. Cela a alerté son équipe soignante pour qu’elle surveille l’aggravation de son état.

Sur la base de leurs conclusions, les chercheurs recommandent ce qui suit :

  • Envisagez une cause génétique pour tout enfant atteint de PC sans facteurs de risque connus ou présentant des caractéristiques de type PC mais dont l’état s’aggrave ; référer en conséquence.
  • Envisager des tests génétiques chez les enfants présentant des facteurs de risque connus de PC s’ils présentent des caractéristiques cliniques évoquant une maladie génétique, telles que des anomalies congénitales ou d’autres membres de la famille affectés.
  • Réévaluez périodiquement les enfants atteints de PC pour vous assurer que d’autres aspects de leur condition n’ont pas été oubliés ou pour voir si de nouvelles caractéristiques sont apparues au fil du temps.

Du diagnostic de précision aux traitements de précision

Shore a déclaré qu’il espère qu’à l’avenir, les médecins et les chercheurs seront en mesure de “fournir des diagnostics génétiques à beaucoup plus d’enfants, en particulier aux mascarades CP. Cette recherche n’est que la pointe de l’iceberg.

Poduri, qui dirige le programme de génétique de l’épilepsie et l’étude de cohorte sur l’épilepsie du CRDC au Boston Children’s, voit un parallèle avec l’épilepsie. Le programme a identifié des dizaines de causes génétiques de l’épilepsie, dont certaines sont traitables.

“Avec un diagnostic de précision viendront des traitements de précision pour de plus en plus d’enfants atteints de PC, d’épilepsie et d’autres troubles du développement neurologique”, a-t-elle déclaré.

Ce travail a été financé par les National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (subventions K23NS119666, 2R25NS070682 et 1K08NS123552-01), la CureAP-4 Foundation, la CureSPG50 Foundation, la Spastic Paraplegia Foundation et le Manton Center for Recherche sur les maladies orphelines.

Adapté d’un Boston Children’s article de blog.

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