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Une étude historique révèle les signaux génétiques les plus clairs à ce jour pour le risque de schizophrénie

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Cette étude et une autre grande étude génétique, qui vient d’être publiée dans La natureindiquent des gènes et des mécanismes biologiques similaires qui commencent à se concentrer sur les causes profondes du trouble psychiatrique grave

Dans une étude génétique historique portant sur plus de 121 000 personnes, Rutgers et un consortium international de chercheurs ont identifié des mutations extrêmement rares perturbant les protéines dans 10 gènes qui augmentent fortement le risque de développer une schizophrénie.

L’étude Genomic Psychiatry Cohort (GPC) basée à Rutgers, qui a contribué à la méta-analyse de l’exome de la schizophrénie (SCHEMA) dirigée par le Broad Institute du MIT et de Harvard, est dirigée par Carlos Pato, président exécutif de la psychiatrie chez Rutgers Biomedical and Health Sciences (RBHS) et Michele Pato, directrice du Rutgers Center for Genomics of Psychiatric Health and Addiction. L’étude SCHEMA fait partie d’une enquête d’une décennie menée par des chercheurs de près de quatre douzaines d’institutions.

“Les progrès réalisés dans ces études commencent à clarifier la biologie et la physiologie convergentes qui peuvent être des cibles pour le développement de nouveaux traitements”, a déclaré Carlos Pato, qui a également collaboré avec des chercheurs de l’Université de Cardiff au Pays de Galles sur une deuxième étude, le Psychiatric Genomics Consortium (PGC ). Le PGC, une étude portant sur 320 400 personnes, a trouvé 287 régions du génome associées au risque de schizophrénie, y compris celles contenant des gènes identifiés par SCHEMA.

Ensemble, ces études soulignent une vision émergente de la schizophrénie comme une rupture de la communication au niveau de la synapse (la jonction entre les neurones) et illustrent comment différents types de variations génétiques affectant les mêmes gènes peuvent influencer le risque de différents troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux. Les deux études paraissent ensemble dans la revue La nature.

« Ces mutations rares se sont avérées converger vers une présentation clinique typique. Cela peut signifier que la biologie convergente dans les voies de signalisation cellulaire est applicable à une bien plus grande partie de nos patients souffrant de schizophrénie », a déclaré Michele Pato.

L’étude PGC catalogue les variations génétiques courantes appelées polymorphismes nucléotidiques simples (ou SNP) et a construit un ensemble de données qui comprend des informations génétiques de plus de 320 400 personnes à travers le monde, y compris celles d’Europe, de Finlande, d’Afro-américain, de Latinx, d’Asie de l’Est et Ascendance juive ashkénaze. La cohorte SCHEMA comprend les informations génétiques de plus de 121 000 personnes.

Le consortium SCHEMA – qui s’est formé en 2017 – se concentre sur l’exome, les protéines codantes qui pourraient détecter les mutations génétiques et empêcher un gène de produire des protéines saines et fonctionnelles.

En séquençant des exomes entiers de 24 248 personnes atteintes de schizophrénie et de 97 322 non, l’équipe SCHEMA a identifié des variants ultra-rares dans 10 gènes qui augmentaient considérablement le risque de développer une schizophrénie. Ces variants, appelés PTV pour « protein truncating variants », empêchent les cellules de produire la protéine fonctionnelle pleine longueur d’un gène. Un aperçu de deux des 10 gènes, GRIN2A et GRIA3, soutiennent une théorie émergente sur les racines mécanistes de la schizophrénie. Ils codent des parties du récepteur du glutamate, une antenne cellulaire située au niveau de la synapse qui permet aux neurones de recevoir des signaux chimiques excitateurs des neurones voisins.

“Ces 10 premiers gènes ne sont vraiment que le début de la découverte génétique”, a déclaré Benjamin Neale, auteur co-correspondant de l’étude SCHEMA et collaborateur de PGC, membre du Broad Institute et directeur de la génétique au Stanley Center. “Il existe des preuves assez claires qu’il existe de nombreux autres gènes à découvrir en utilisant le même type d’approche. Mais nous avons fondamentalement besoin de plus grandes tailles d’échantillons pour pouvoir révéler ces gènes supplémentaires.”

Brian Strom, chancelier de la RBHS, a félicité les équipes de découverte pour la recherche révolutionnaire. “Ce sont des découvertes très intéressantes qui ouvrent la voie non seulement à une définition claire des risques de schizophrénie, mais également au ciblage d’interventions spécifiques.”

En utilisant une stratégie parallèle, les chercheurs de Rutgers Jennifer Mulle, professeur agrégé de psychiatrie à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School; Zhiping Pang, professeur agrégé de neurosciences et de biologie cellulaire à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School ; Ron Hart, professeur de biologie cellulaire et de neurosciences à la Rutgers School of Arts and Sciences ; et Carlos et Michele Pato ont conçu une nouvelle étude basée sur les 65 000 participants au GPC.

“Nous avons l’opportunité unique d’étudier des individus avec des mutations très pénétrantes du variant du nombre de copies rares (CNV) qui, dans la plupart des cas, provoquent la schizophrénie”, a déclaré Michele Pato, qui est également professeur de psychiatrie à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School et Rutgers. École de médecine du New Jersey.

Mulle, professeur agrégé au Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine, a déclaré que l’équipe Rutgers utilisera des technologies de pointe en neurosciences moléculaires pour tester leur hypothèse.

« Ces données passionnantes de l’étude SCHEMA suggèrent que les mutations associées à la schizophrénie peuvent converger vers des voies ou des cibles communes. Dans leur nouveau projet, notre équipe Rutgers utilisera des technologies de pointe en neurosciences moléculaires pour tester cette hypothèse de convergence biologique. Nos résultats auront le potentiel de mener à des connaissances transformatrices sur la neurobiologie de la schizophrénie et de découvrir de nouvelles cibles qui pourraient être un point de lancement pour la découverte thérapeutique.

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