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Une étude met en lumière la biologie moléculaire derrière l’épilepsie génétique

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Parfois, même l’altération d’un seul nucléotide dans un gène peut provoquer une maladie grave. Chez un jeune garçon atteint d’épilepsie, ce type de mutation n’a pas seulement affecté le fonctionnement de la protéine en question, il pourrait également freiner le fonctionnement de plusieurs protéines étroitement liées. C’est ce qu’a montré une étude publiée dans la revue PNAS par des chercheurs suédois et américains. L’étude met en lumière la biologie moléculaire derrière certaines formes d’épilepsie génétique.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert une mutation jusqu’alors inconnue chez un enfant atteint d’épilepsie. Il a un changement très subtil – un seul nucléotide différent – dans le gène KCNA2, qui produit une protéine de canal ionique. Les canaux ioniques sont des protéines qui forment des pores dans la membrane de surface cellulaire. Lorsque les canaux s’ouvrent, ils permettent le flux d’ions spécifiques chargés électriquement dans ou hors de la cellule. Cela déclenche ou arrête les impulsions électriques dans les cellules, telles que les cellules nerveuses ou musculaires. Ainsi, les canaux ioniques sont importants, entre autres, pour le fonctionnement du cerveau.

Ordinairement, il existe un équilibre dans le cerveau entre les signaux qui augmentent l’activité cellulaire et ceux qui la suppriment. Dans l’épilepsie, l’équilibre est perturbé et les cellules nerveuses envoient des signaux de manière incontrôlée. Le canal ionique qui a muté chez le patient a normalement un effet modérateur sur la signalisation nerveuse.

Ce qui est intéressant avec ce canal ionique, c’est que les mutations qui augmentent la fonction et celles qui la diminuent ont été liées à l’épilepsie. Il semble que vous ayez besoin de la bonne quantité d’activité, sinon le risque de développer des crises augmente.”


Antonios Pantazis, professeur agrégé au Département des sciences biomédicales et cliniques et au Centre Wallenberg de médecine moléculaire de l’Université de Linköping

En utilisant diverses méthodes expérimentales, l’équipe de recherche a découvert que les cellules pouvaient produire les protéines du canal mutant, mais qu’elles ne pouvaient pas les transporter jusqu’à leur membrane de surface. Comme les canaux mutants sont restés piégés à l’intérieur de la cellule, il n’y avait pas d’activité mesurable des canaux ioniques.

Il existe deux copies de la plupart de nos gènes. Le patient avait une copie mutée et une copie normale, on pourrait donc s’attendre à ce qu’il ait 50 % de canaux ioniques fonctionnels. Mais lorsque les scientifiques ont reproduit cette condition en laboratoire, il s’est avéré que l’activité du canal était aussi faible que 20 %, par rapport à la normale. La mutation a apparemment également diminué la fonction des protéines normales : une mutation “négative dominante”. Pour comprendre comment cela s’est produit, nous devons considérer que ce canal ionique comprend quatre protéines interconnectées. Les chercheurs ont montré que les protéines du gène mutant peuvent se connecter aux protéines fabriquées par la copie normale et les maintenir également piégées à l’intérieur de la cellule.

Et voici le nœud de l’histoire : il existe en fait plusieurs gènes de canaux ioniques liés à KCNA2. Les protéines fabriquées à partir de ces différents gènes se mélangent souvent pour former des canaux ioniques. Lorsque les scientifiques ont mélangé des protéines de mutant KCNA2 avec ceux du gène apparenté KCNA4ils ont trouvé que KCNA4 les protéines ont également été empêchées de se transporter à la surface des cellules.

Pantazis explique que lorsque différentes protéines de canal se combinent pour créer des canaux ioniques mixtes, cela contribue à la grande diversité et à la complexité de la signalisation des cellules nerveuses. Cette diversité est importante pour les processus que nous associons au fonctionnement du cerveau, tels que les pensées, la conscience et la capacité d’imaginer. Pourtant, cette capacité des protéines de canal à se combiner confère également un inconvénient, car le cerveau devient vulnérable à des mutations uniques dominantes négatives, qui peuvent perturber la fonction de plusieurs canaux ioniques et provoquer des maladies neurologiques, comme dans cette histoire.

“L’étude des effets des mutations sur les canaux ioniques peut nous donner des indices vitaux sur les mécanismes de la maladie et les stratégies thérapeutiques potentielles”, déclare Michelle Nilsson, doctorante dans le groupe de recherche de Pantazis et auteur principal de l’étude.

“Étant donné que ces mutations peuvent avoir des effets inattendus sur la fonction des canaux ioniques, leur étude peut également conduire à de nouvelles découvertes sur le fonctionnement de notre corps au niveau moléculaire”, explique Antonios Pantazis.

L’étude a été financée par la Fondation Knut et Alice Wallenberg par l’intermédiaire du Centre Wallenberg de médecine moléculaire (WCMM) de l’Université de Linköping et du Conseil suédois de la recherche.

La source:

Référence de la revue :

Nilsson, M., et coll. (2022) Une mutation du centre de transfert de charge K1.2 associée à l’épilepsie altère le trafic K1.2 et K1.4. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2113675119.

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