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Une étude montre qu’un “médicament vivant” peut fournir un remède durable contre le cancer

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Peu de temps après, cependant, son médecin a révélé une voie d’évacuation possible. Lui et quelques collègues de l’Abramson Cancer Center de l’Université de Pennsylvanie ont commencé un essai clinique, a-t-il dit, et Olson, qui ne présente toujours aucun symptôme, pourrait être un bon candidat. Le traitement expérimental, connu sous le nom de thérapie CAR-T, utiliserait le génie génétique pour transformer ses lymphocytes T (cellules immunitaires qui protègent contre les virus et autres agents pathogènes) en une arme contre le cancer.

En septembre 2010, des techniciens ont emmené certaines des cellules T d’Olson dans un laboratoire, où elles ont été programmées avec de nouveaux ordres de marche moléculaires et amenées à se multiplier en une armée de millions. Lorsqu’ils furent prêts, une infirmière inséra un cathéter dans son cou. Au détour d’une vanne, ses soldats rentrent chez eux, prêts à en découdre.

« J’avais l’impression d’avoir gagné à la loterie », dit Olson. Mais il n’était que la deuxième personne au monde à recevoir cette «drogue vivante», comme l’appelaient les enquêteurs de l’Université de Pennsylvanie. Personne ne savait combien de temps durerait sa rémission.

Trois semaines plus tard, Olson a été victime d’une fièvre de 102 degrés, de nausées et de frissons. Le traitement avait déclenché deux complications dangereuses : le syndrome de libération de cytokines, dans lequel des substances chimiques immunitaires enflamment les tissus du patient, et le syndrome de lyse tumorale, dans lequel les toxines des cellules cancéreuses mourantes submergent les reins. Mais la crise est passée rapidement et les cellules CAR-T se sont battues. Un mois après la perfusion, le médecin a annoncé une nouvelle étonnante : “Nous ne pouvons trouver aucun cancer dans votre corps.”

« J’avais l’impression d’avoir gagné à la loterie », dit Olson. Mais il n’était que la deuxième personne au monde à recevoir cette «drogue vivante», comme l’appelaient les enquêteurs de l’Université de Pennsylvanie. Personne ne savait combien de temps durerait sa rémission.

Un remède inattendu

En février 2022, les mêmes chercheurs sur le cancer ont signalé une étape remarquable : les deux premiers patients de l’essai avaient survécu pendant plus d’une décennie. Bien que le prédécesseur d’Olson – un agent correctionnel à la retraite nommé Bill Ludwig – soit décédé des complications du COVID-19 au début de 2021, les deux hommes étaient restés sans cancer. Et les cellules immunitaires modifiées ont continué à patrouiller sur leur territoire, prêtes à tuer les cellules tumorales suspectes dès leur apparition.

“Nous pouvons maintenant conclure que les cellules CAR-T peuvent réellement guérir les patients atteints de leucémie”, a déclaré aux journalistes l’immunologiste de l’Université de Pennsylvanie, Carl June, qui a dirigé le développement de la technique. « Nous pensions que les cellules auraient disparu dans un mois ou deux. Le fait qu’ils aient survécu 10 ans est une grande surprise.

Même avant l’annonce, il était clair que la thérapie CAR-T pourrait apporter un sursis durable à de nombreux patients atteints de cancers qui étaient autrefois une condamnation à mort. Depuis que la Food and Drug Administration a approuvé la version de juin (commercialisée sous le nom de Kymriah) en 2017, l’agence a donné son feu vert à cinq autres traitements de ce type pour divers types de leucémie, de lymphome et de myélome. “Chaque jour, je prends soin de patients à qui on aurait dit auparavant qu’ils n’avaient pas d’autre choix”, explique Rayne Rouce, hématologue/oncologue pédiatrique au Texas Children’s Cancer Center. “Maintenant, nous avons non seulement une option de traitement pour ces patients, mais une qui pourrait potentiellement être la dernière thérapie pour leur cancer qu’ils devront jamais recevoir.”

L’immunologue Carl June, au milieu, a dirigé le développement de la thérapie CAR-T qui a donné aux patients Bill Ludwig, à gauche, et Doug Olson, à droite, un long sursis sur leurs diagnostics de cancer en phase terminale.

Penn médecine

Pourtant, l’approche CAR-T n’aide pas tout le monde. Jusqu’à présent, il n’a montré de succès que pour les cancers du sang – et pour ceux-ci, le taux de rémission global est de 30 à 40 %. « Quand ça marche, ça marche extraordinairement bien », dit l’ancien médecin d’Olson, David Porter, directeur du programme de greffe de sang et de moelle osseuse de Penn. “Il est important de savoir pourquoi cela fonctionne, mais il est tout aussi important de savoir pourquoi cela ne fonctionne pas et comment nous pouvons y remédier.”

Les équipes étudepublié dans la revue La nature, offre une mine de données sur ce qui a fonctionné pour ces deux patients. Il peut également contenir des indices sur la façon de rendre la thérapie efficace pour plus de personnes.

Construire une meilleure cellule T

Carl June n’a pas cherché à guérir le cancer, mais son cheminement de carrière accidentel – et une tragédie personnelle – l’a aidé à acquérir des connaissances qui avaient échappé à d’autres chercheurs. En 1971, dans l’espoir d’éviter les combats au Vietnam, il postule à l’US Naval Academy d’Annapolis, Maryland. June a montré un talent pour la biologie, alors la marine l’a envoyé au Baylor College of Medicine. Il est tombé amoureux de l’immunologie lors d’une bourse de recherche sur les vaccins contre le paludisme en Suisse. Plus tard, la Marine l’a déployé au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle pour étudier la greffe de moelle osseuse.

Là, June a fait partie de la première équipe de recherche à apprendre à cultiver efficacement des lymphocytes T en laboratoire. Après avoir rejoint le National Naval Medical Center dans les années 80, il a utilisé ces connaissances pour lutter contre la nouvelle épidémie de sida. Le VIH, le virus qui cause la maladie, envahit les cellules T et finit par les détruire. June et son post-doctorant Bruce Levine ont développé une méthode pour restaurer les populations de cellules épuisées des patients, en utilisant de minuscules billes magnétiques pour délivrer des protéines stimulant la croissance. Infusées dans le corps, les nouvelles cellules T ont efficacement stimulé la fonction immunitaire.

En 1999, après avoir quitté la Marine, June rejoint l’Université de Pennsylvanie. Sa femme, qui avait reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire, est décédée deux ans plus tard, laissant trois jeunes enfants. “Je ne savais pas ce que c’était que d’être de l’autre côté du lit”, se souvient-il. En la voyant souffrir d’une chimiothérapie exténuante mais futile, suivie d’une greffe de moelle osseuse infructueuse, il a décidé de se concentrer sur la recherche de meilleurs traitements contre le cancer. Il a commencé par la leucémie, une famille de maladies dans lesquelles des globules blancs mutants prolifèrent dans la moelle.

Le cancer est hautement qualifié pour passer à travers les défenses du système immunitaire. Les cellules T, par exemple, détectent les agents pathogènes en s’accrochant à eux avec des récepteurs conçus pour reconnaître les protéines étrangères. Les cellules leucémiques échappent à la détection, en partie, en se faisant passer pour des globules blancs normaux, c’est-à-dire comme faisant partie du système immunitaire lui-même.

June prévoyait d’utiliser un vecteur viral que personne n’avait essayé auparavant : le VIH.

Jusqu’en juin, les cellules T des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR) semblaient être un outil prometteur pour démasquer et détruire les imposteurs. Développées au début des années 90, ces cellules pourraient être programmées pour identifier une protéine cible et tuer tout agent pathogène qui l’afficherait. Pour faire la programmation, vous avez fusionné des fragments d’ADN et les avez insérés dans un virus désactivé. Ensuite, vous avez retiré certaines des cellules T du patient et les avez infectées avec le virus, qui a détourné génétiquement ses nouveaux hôtes, leur demandant de trouver et de tuer le type particulier de cellules cancéreuses du patient. Lorsque les lymphocytes T se sont multipliés, leurs descendants ont porté le nouveau code génétique. Vous avez ensuite infusé ces cellules modifiées au patient, où il est parti en guerre contre son ennemi désigné.

Ou c’est ce qui s’est passé en théorie. De nombreux scientifiques avaient essayé de développer des thérapies utilisant les cellules CAR-T, mais aucun n’avait réussi. Bien que la technique ait fonctionné sur des animaux de laboratoire, les cellules se sont éteintes ou ont perdu leur puissance chez l’homme.

Mais June avait l’avantage de ses années à cultiver des lymphocytes T pour les patients atteints du SIDA, ainsi que de la technologie qu’il avait développée avec Levine (qui l’avait suivi à Penn avec d’autres membres de l’équipe). Il prévoyait également d’utiliser un vecteur viral que personne n’avait essayé auparavant : le VIH, qui avait évolué pour se développer dans les cellules T humaines et pouvait être modifié pour éviter de provoquer des maladies. À l’été 2010, il était prêt à tester la thérapie CAR-T contre la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la forme la plus courante de la maladie chez les adultes.

Trois patients se sont inscrits à l’essai, dont Doug Olson et Bill Ludwig. Une partie des lymphocytes T de chaque homme a été reprogrammée pour détecter une protéine présente uniquement sur les lymphocytes B, le type de globules blancs touchés par la LLC. Leurs instructions génétiques leur ordonnaient de détruire toute cellule portant la protéine, connue sous le nom de CD19, et de se multiplier chaque fois qu’ils en rencontraient une. Cela signifiait que les patients perdraient tout leurs cellules B, pas seulement cancéreuses, mais des injections régulières de gamma globulines (un cocktail d’anticorps) compenseraient la perte.

Après avoir été infusés avec les cellules CAR-T, les trois hommes ont souffert de fortes fièvres et d’une inflammation potentiellement mortelle, mais tous s’en sont sortis sans dommage durable. Le troisième patient a connu une rémission partielle et a survécu pendant huit mois. Olson et Ludwig ont été guéris.

Apprendre ce qui fonctionne

Depuis ces premières perfusions, les chercheurs ont développé des moyens fiables pour prévenir ou traiter les effets secondaires de la thérapie CAR-T, réduisant considérablement ses risques. Ils ont également expérimenté des thérapies combinées – associant CAR-T à la chimiothérapie, aux vaccins contre le cancer et aux médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle – pour améliorer son taux de réussite. Mais les cellules CAR-T sont toujours inefficaces pour au moins 60 % des patients atteints d’un cancer du sang. Et elles restent au stade expérimental pour les tumeurs solides (notamment cancer du pancréas, mésothéliome, glioblastome), dont la plus grande complexité les rend plus difficiles à attaquer.

Le nouveau La nature L’étude offre des indices qui pourraient alimenter de nouvelles avancées. L’équipe de Penn “a profilé ces cellules à un niveau où nous pouvons presque dire : ‘Ce sont les caractéristiques dont une cellule T aurait besoin pour survivre 10 ans'”, explique Rouce, médecin au Texas Children’s Cancer Center.

Une découverte surprenante concerne la façon dont les cellules CAR-T changent dans le corps au fil du temps. Au début, ceux qu’Olson et Ludwig ont reçus présentaient les caractéristiques des lymphocytes T “tueurs” (également connus sous le nom de cellules CD8) – des lymphocytes très actifs déterminés à exterminer chaque cellule tumorale en vue. Après plusieurs mois, cependant, la population s’est tournée vers les lymphocytes T «auxiliaires» (ou CD4), qui aident à former une mémoire immunitaire à long terme mais sont normalement incapables d’agression directe. Au fil des ans, les chiffres ont oscillé, jusqu’à ce qu’il ne reste plus que des cellules auxiliaires. Ces cellules présentaient des marqueurs suggérant qu’elles étaient trop épuisées pour fonctionner, mais en laboratoire, elles étaient capables non seulement de reconnaître mais aussi de détruire les cellules cancéreuses.

June et son équipe soupçonnent que ces cellules auxiliaires à l’air fatigué avaient suffisamment de punch pour tuer toutes les cellules B fabriquées par Olson et Ludwig, gardant ainsi les cancers du couple à distance en permanence. Si tel est le cas, cela pourrait inciter à de nouvelles approches de sélection des cellules pour la thérapie CAR-T. Peut-être que commencer avec un mélange de types de cellules – pas seulement des CD8, mais aussi des CD4 et d’autres variétés – fonctionnerait mieux que d’utiliser les CD8 seuls. Ou peut-être qu’induire des changements dans les populations cellulaires à différents moments aiderait.

Une autre piste d’amélioration potentielle consiste à commencer par des cellules plus saines. Les preuves de cet essai et d’autres suggèrent que les patients dont les cellules T sont plus robustes au départ réagissent mieux lorsque leurs cellules sont utilisées dans la thérapie CAR-T. L’équipe de Penn a récemment terminé un essai clinique dans lequel des patients atteints de LLC ont été traités avec de l’ibrutinib, un médicament qui améliore la fonction des cellules T, avant la fabrication de leurs cellules CAR-T. Le taux de réponse, dit David Porter, était «très élevé», la plupart des patients restant sans cancer un an après avoir été infusés avec les cellules gonflées.

De telles approches, ajoute-t-il, sont essentielles pour atteindre la prochaine phase de la thérapie CAR-T : “Faire en sorte que cela fonctionne non seulement chez plus de personnes, mais chez tout le monde.”

Doug Olson aime la nature – et avoir un avenir.

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Pour comprendre ce que cela pourrait signifier, il est utile de parler avec Doug Olson, qui a maintenant 75 ans. Au cours des années qui ont suivi sa perfusion, il a vu ses quatre enfants se forger une carrière et ses petits-enfants atteindre l’adolescence. Il a bâti une entreprise et a profité des avantages de la semi-retraite. Il a fait du bénévolat et du plaidoyer pour les patients atteints de cancer, a couru des semi-marathons, a navigué dans les Caraïbes et a fait du vélo sur les routes ensoleillées de la Silicon Valley, sa maison actuelle.

Et dans ses moments libres, il est juste resté assis là, reconnaissant. « Vous n’appréciez pas vraiment l’effet d’avoir une maladie mortelle jusqu’à ce qu’elle ne soit plus là », dit-il. “Le monde est différent quand vous avez un avenir.”

Cet article a été publié pour la première fois sur Leaps.org le 24 mars 2022.

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