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Une nouvelle méthode “affame” et élimine les tumeurs cérébrales agressives chez les souris

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Des chercheurs de l’Université de Tel Aviv ont mené une étude historique dans laquelle ils ont trouvé un moyen d’éradiquer le glioblastome mortel du cancer du cerveau chez la souris. L’étude a été publiée dans la revue Cerveau.

Qu’est-ce que le glioblastome?

Le glioblastome est un cancer agressif et invasif qui se développe dans le cerveau ou la moelle épinière. Ces cancers se développent à partir astrocytes, un type de cellule qui soutient les cellules nerveuses. Aucun traitement efficace n’est actuellement disponible et l’espérance de vie des patients atteints de glioblastome ne s’est pas améliorée de manière significative au cours des 50 dernières années.

Les astrocytes soutiennent la croissance du glioblastome

Les chercheurs ont développé une méthode qui cible deux mécanismes importants du cerveau associés au soutien de la croissance et de la survie du glioblastome. Un mécanisme empêche les cellules cancéreuses d’être attaquées par le système immunitaire, et l’autre “nourrit” les tumeurs pour les aider à se développer. L’étude a révélé que les deux systèmes sont contrôlés par les astrocytes qui entourent les tumeurs et que lorsque les astrocytes sont absents, les cellules tumorales sont incapables de subvenir à leurs besoins et finissent par mourir.

Dr Lior Mayo, professeur adjoint à l’Université de Tel Aviv et auteur principal de l’étude, a expliqué : « Ici, nous avons relevé le défi du glioblastome sous un nouvel angle. Au lieu de nous concentrer sur la tumeur, nous nous sommes concentrés sur son microenvironnement de soutien, c’est-à-dire le tissu qui entoure les cellules tumorales. Plus précisément, nous avons étudié les astrocytes – une classe majeure de cellules cérébrales qui soutiennent le fonctionnement normal du cerveau, découvertes il y a environ 200 ans et nommées pour leur forme en étoile. Au cours de la dernière décennie, nos recherches et celles d’autres ont révélé des fonctions supplémentaires des astrocytes qui atténuent ou aggravent diverses maladies du cerveau. Au microscope, nous avons découvert que les astrocytes activés entouraient les tumeurs du glioblastome. Sur la base de cette observation, nous avons entrepris d’étudier le rôle des astrocytes dans la croissance tumorale du glioblastome.

L’équipe a utilisé un modèle murin de glioblastome dans lequel ils ont pu éliminer sélectivement les astrocytes trouvés autour des tumeurs. Lorsque ces astrocytes étaient présents, le cancer entraînait la mort de tous les animaux en quatre à cinq semaines. Lorsque les astrocytes proches des tumeurs ont été retirés, les cellules cancéreuses ont été éliminées en quelques jours et tous les animaux ont survécu. Compte tenu de ces découvertes frappantes, Mayo a souligné la nécessité d’étudier les processus à l’origine de ces effets : “En l’absence d’astrocytes, la tumeur a rapidement disparu et, dans la plupart des cas, il n’y a pas eu de rechute, ce qui indique que les astrocytes sont essentiels à la progression et à la survie de la tumeur. Par conséquent, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents : comment les astrocytes se transforment-ils des cellules qui soutiennent l’activité cérébrale normale en cellules qui soutiennent la croissance des tumeurs malignes ? »

Pour approfondir cette question, les chercheurs ont analysé des astrocytes prélevés sur des cerveaux sains et sur des glioblastomes afin d’étudier tout changement dans l’expression des gènes. Cela a montré que les astrocytes prélevés sur des glioblastomes présentaient deux différences majeures par rapport aux astrocytes de tissus normaux.

Tout d’abord, dans la réponse immunitaire. Dans des conditions normales, les astrocytes aident à activer et à attirer les cellules immunitaires dans le cerveau. Cela reste le cas dans le glioblastome – cependant, ils peuvent également faire «changer de côté» les cellules immunitaires, où ils aident à soutenir les cellules cancéreuses au lieu de les attaquer.

Deuxièmement, les astrocytes du glioblastome peuvent également influencer l’accès des cellules tumorales aux sources d’énergie, principalement le cholestérol. Les astrocytes produisent du cholestérol qui fournit de l’énergie aux neurones et aux autres cellules du cerveau. Les cellules de glioblastome se divisent rapidement et nécessitent de grandes quantités d’énergie – cependant, le barrière hémato-encéphalique peut bloquer l’accès à de nombreuses sources d’énergie. Par conséquent, les astrocytes du glioblastome augmentent leur production de cholestérol pour « nourrir » les cellules tumorales. En conséquence, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’élimination de la source de cholestérol « affamerait » et éliminerait les cellules de glioblastome.

Cibler la dépendance au cholestérol

Pour priver les cellules de glioblastome de leur source d’énergie, des astrocytes proches des tumeurs ont été conçus pour bloquer l’expression d’une protéine appelée transporteur de cassette de liaison à l’ATP A1 (ABCA1). Il s’agit d’une protéine de transport qui exporte le cholestérol des cellules. Par conséquent, le blocage d’ABCA1 empêche les astrocytes de libérer du cholestérol. Avec leur source de cholestérol disparue, les cellules de glioblastome sont mortes de faim en quelques jours. Ces expériences ont été réalisées à la fois sur des souris et sur des échantillons de glioblastome prélevés sur des patients humains.

“Ces travaux jettent un nouvel éclairage sur le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies du cerveau”, a expliqué Mayo. “Le but normal de cette barrière est de protéger le cerveau en empêchant le passage de substances du sang vers le cerveau. Mais en cas de maladie cérébrale, cette barrière rend difficile l’administration de médicaments au cerveau et est considérée comme un obstacle au traitement.Nos résultats suggèrent que, au moins dans le cas spécifique du glioblastome, la barrière hémato-encéphalique peut être bénéfique pour futurs traitements, car elle génère une vulnérabilité unique – la dépendance de la tumeur au cholestérol produit par le cerveau. Nous pensons que cette faiblesse peut se traduire par une opportunité thérapeutique unique.

De plus, les chercheurs ont étudié des bases de données de données d’expression génique provenant de plusieurs centaines de patients atteints de glioblastome pour voir s’ils pouvaient trouver le même effet. Ils ont scanné les informations d’expression à la recherche de gènes impliqués dans la neutralisation de la réponse immunitaire ou dans l’approvisionnement des cellules en cholestérol. Les résultats ont indiqué que les patients qui avaient une faible expression de ces gènes vivaient plus longtemps, soutenant l’hypothèse que ces processus sont vitaux pour le développement du glioblastome.

“Actuellement, des outils pour éliminer les astrocytes entourant la tumeur sont disponibles dans des modèles animaux, mais pas chez l’homme”, résume Mayo. « Le défi consiste maintenant à développer des médicaments qui ciblent les processus spécifiques des astrocytes qui favorisent la croissance tumorale. Alternativement, les médicaments existants peuvent être réutilisés pour inhiber les mécanismes identifiés dans cette étude. Nous pensons que les percées conceptuelles fournies par cette étude accéléreront le succès dans la lutte contre le glioblastome. Nous espérons que nos découvertes serviront de base au développement de traitements efficaces pour ce cancer mortel du cerveau et d’autres types de tumeurs cérébrales.

Référence: Perelroizen R, Philosof B, Budick-Harmelin N, et al. La régulation immunométabolique des astrocytes du microenvironnement tumoral entraîne la pathogénicité du glioblastome. Cerveau. 2022:awac222. est ce que je: 10.1093/cerveau/awac222

Cet article est une reprise d’un communiqué de presse délivré par Université de Tel-Aviv. Le matériel a été modifié pour la longueur et le contenu.

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